• Activation et régulation
La voie de signalisation du complexe mTORC1 est la plus connue, elle intègre un grand nombre de signaux de stress et du métabolisme. A l’inverse de l’AMPK, mTORC1 est activé en cas de statut énergétique favorable. La disponibilité de certains acides aminés, tel que la leucine ou l’arginine, active le complexe via les protéines Rag GTPase (Sancak et al., 2008). mTORC1 est également activé par les voies de signalisation PI3K/Akt/TSC1-TSC2 et
Ras/Raf/Erk/TSC1-TSC2 souvent associées aux récepteurs de type tyrosine kinase (Potter et al.,2002 ; Ma et al., 2005 ; Roux et al., 2004). Par cette voie, l’IGF-1, l’insuline et des facteurs de croissance (comme l’EGF, Epidermal Growth Factor) induisent l’activation du complexe mTORC1 (Rommel et al., 2001 ; Von Manteuffel et al., 1997 ; Nomura et al., 2003).
A l’inverse, un déficit énergétique (manque d’ATP) ou une hypoxie vont activer la protéine AMPK qui va inhiber l’activité de mTORC1 directement via la phosphorylation de la protéine Raptor ou indirectement par phosphorylation du complexe TSC1-TSC2 qui réprime Rheb et bloque l’activation de mTORC1 (Fig.19) (Gwinn et al., 2008 ; Inoki et al., 2003).
Figure 19: schéma des régulateurs et activateurs de la voie mTORC1.
D’après Laplante et al., 2012.
Comme décrit plus haut, la rapamycine (ou sirolimus) inhibe également ce complexe. Ce médicament est prescrit pour ces propriétés immunosuppressives à la suite de greffes d’organes, et l’utilisation de molécules dites « rapalogues » (analogues de la rapamycine) est envisagée dans le traitement de plusieurs cancers (Fasolo et al., 2011). Cependant, les effets de cette molécule sur la croissance et la prolifération des cellules de mammifères sont moins drastiques que chez Saccharomyces cerevisiae. De même, l’autophagie et la synthèse protéique, processus régulés par mTORC1, ne sont que peu impactées par la rapamycine contrairement à la torin 1, autre inhibiteur plus sélectif de mTORC1 (Thoreen et al., 2009 (a),
Liu et al.,2010). Enfin, le curcumin, indépendamment de son activation de l’AMPK, inhibe également le complexe mTORC1 (Beevers et al., 2009).
• Actions cellulaires
Le complexe mTORC1 est un senseur énergétique activé lorsque l’état environnant est favorable à la croissance cellulaire, à l’opposé du fonctionnement de l’AMPK. L’activation de ce complexe par des signaux propices stimule la synthèse protéique et lipidique et, à l’inverse, inhibe l’autophagie et la biogenèse des lysosomes, comme présenté dans la figure 20.
La voie de signalisation la plus décrite est la stimulation de la synthèse protéique par mTORC1. Le complexe activé va phosphoryler les facteurs d’initiation de la traduction 4E-BP1 (eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E)-binding protein 1) et p70S6K (p70-ribosomal S6 kinase présente sous deux isoformes S6K1 et S6K2). L’activation de la p70S6K permet le recrutement de nombreuses protéines permettant de stimuler l’initiation et l’élongation de la traduction ainsi que l’expression des ARN ribosomaux.
Le complexe mTORC1 stimule également la synthèse lipidique nécessaire aux membranes néoformées lors de la prolifération cellulaire en activant la transcription des ARNm du facteur de transcription SREBP1 (sterol regulatory element-binding protein 1). Les SREBPs permettent l’expression de nombreux gènes impliqués dans la synthèse d’acides gras et du cholestérol (pour revue : Jeon et al., 2012). mTORC1 régule également l’expression et
l’activité de PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ), régulateur majeur de
l’adipogenèse (Kim et al., 2004).
mTORC1 stimule l’expression de gènes glycolytiques via l’activation de la transcription et
de la traduction du facteur de transcription HIF 1α (hypoxia inducible factor 1α) (Brugarolas
et al., 2003). Il semblerait que ce complexe soit également impliqué dans l’expression de
gènes du métabolisme oxydatif via l’activation de PGC1α (Cunningham et al., 2007).
Enfin, mTORC1 limite la synthèse des lysosomes, organites cellulaires impliqués dans la dégradation cellulaire, et l’autophagie (Yu et al., 2010). Ce mécanisme permettant la dégradation d’une partie de son contenu en conditions de stress est inhibé par mTORC1 via la phosphorylation de Atg1/Ulk1 (Autophagy-related 1/UNK-51-like kinase 1) et Atg13 (pour revue : Fleming et al., 2011). Plusieurs inhibiteurs de la voie mTORC1, stimulant l’autophagie, sont d’ailleurs testés comme anticancéreux.
Figure 20: représentation des mécanismes cellulaires régulés par le complexe mTORC1.
D’après Laplante et al., 2012.
• Fonctions physiologiques
Bien que découverte depuis 1994, l’implication de la protéine mTOR dans le syndrome métabolique et le processus tumoral a accéléré l’étude de cette voie de signalisation dans divers tissus notamment grâce à la caractérisation de modèles murin invalidés pour la sous-unité Raptor de manière tissu spécifique (Fig. 21).
L’inactivation de ce complexe dans le tissu adipeux entraine une diminution du nombre et de la taille des adipocytes et une résistance à une prise de poids induite par un régime riche en cholestérol (meilleure sensibilité à l’insuline et tolérance au glucose) (Polak et al., 2008). mTORC1 stimule donc l’adipogenèse.
Dans le noyau arqué de l’hypothalamus, l’activation de mTORC1 induit une diminution de l’expression du neuropeptide Y (NPY) provoquant une baisse de la prise alimentaire (Cota et al., 2006). Ainsi, le complexe mTORC1 semble intégrer les signaux anorexigènes, tels que les hormones métaboliques (insuline, leptine, acides aminés), présents dans le liquide céphalo-rachidien (Solon et al., 2012 ; Cota et al., 2008 ; Morrison et al., 2007). Curieusement, une
étude récente implique également ce complexe dans les effets orexigènes de la ghréline ou de l’hormone thyroïdienne T3 sur le système nerveux central, via l’activation de la transcription des peptides NPY et AgRP (Varela et al., 2012 ; Martins et al., 2012). L’hypothèse serait une sensibilité différente des noyaux (ou régions) hypothalamiques ou l’activation de voies de signalisations cellulaires différentes selon les signaux anorexigènes ou orexigènes
L’activation constitutive de mTORC1 (par délétion du gène TSC2) dans le pancréas
entraine une augmentation du nombre et de la taille des cellules β et donc une augmentation
du taux d’insuline plasmatique ainsi qu’une meilleure tolérance au glucose (Rachdi et al., 2008). Ce complexe est donc impliqué dans la production d’insuline via le contrôle de la
croissance et la prolifération des cellules β.
L‘inactivation du complexe dans le muscle squelettique conduit à une accumulation de glycogène et à une réduction de l’expression de gènes impliqués dans la biogenèse
mitochondriale (comme PGC1α) (Bentzinger et al., 2008). L’activité de mTORC1 est
également mis en évidence dans le muscle cardiaque lisse, son inactivation induisant des défauts de croissance des ventricules, de pression intracardiaque entraînant la mort 6 semaines après l’induction de la délétion (Shende et al., 2011)
Figure 21: régulation du métabolisme par le complexe mTORC1.
Enfin, le complexe mTORC1 semble également avoir un rôle dans la durée de vie d’un organisme puisque son inactivation chez la levure, le ver C. elegans ou la drosophile
augmente la durée de vie de ces individus (Pan et al., 2011 ; Jia et al., 2004 ; Bjedov et al., 2010). Ce phénotype est semblable à celui observé lors de l’inactivation de la voie insuline/IGF-1induisant une augmentation de l’activité mitochondriale et une diminution des taux de radicaux libres (ROS) (Zarse et al., 2012).