Facteurs physiologiques a- La stase sanguine

La stase est un élément prépondérant de la thrombogenèse veineuse. Elle favorise, d’une part, l’accumulation des différents facteurs procoagulants et elle limite, d’autre part, l’élimination des facteurs activés. Différent phénomènes peuvent être responsable du ralentissement du flux sanguin.

- l’immobilisation : ralentit le retour veineux par défaut de contraction musculaire, la réduction de la marche liée à l’état grabataire ou à l’impotence fonctionnelle est un facteur de risque démontré d’accident thrombotique veineux post opératoire. Ainsi, les TVP sont quatre à neuf fois plus fréquentes dans le membre paralysé chez les sujets hémiplégique alors que la fréquence est identique dans les deux jambes des patients paraplégiques [36, 37].

- L’obésité : responsable d’une mobilité réduite et associée à une réduction de l’activité fibrinolytique, pourrait ainsi majorer le risque de TVP postopératoire [38].

- La compression extrinsèque (hématome, kyste, tumeur....) ou la persistance de séquelle post-thrombotiques gênant le retour veineux, majorent le risque thrombotique.

- L’hyperviscosité sanguine : en cas d’hypercytose (polyglobulie, hyperleucocytose, leucémie…), de dysglobulinémie (myélome, waldenstrom…) est un élément à ne pas négliger [38].

- La déshydratation : peut renforcer l’hypercoagulabilité plasmatique par l’hémoconcentration des facteurs procoagulants. Les diurétiques utilisés au cour d’une défaillance cardiaque congestive peuvent ainsi contribuer à accroître le

risque thrombotique par la majoration de l’hémoconcentration associée à la stase sanguine [39].

- Les dilatations veineuses ou varices : peuvent majorer le risque thrombotique en contexte chirurgical postopératoire, en cas de grossesse ou de prise de contraception orale oestroprogestative [40].

Les procédés physiques conçus pour s’opposer à cette stase et à la réduction de la vitesse circulatoire ont montré une efficacité prophylactique certaine contre les TVP.

b- La lésion endothéliale :

Les progrès récents de l’hémostase et de la biologie cellulaire ont soulignés le rôle actif primordial de la cellule endothéliale dans les mécanismes de régulation de la coagulation, de la fibrinolyse et du maintien de la thrombo-résistance de la paroi vasculaire [41, 42]. Un dysfonctionnement endothélial peut favoriser le processus thrombogène.

La paroi endothéliale saine est thrombo-résïstante par la synthèse de substances antithrombotiques telles que : la prostacycline, la thrombomoduline, le tPA (activateur tissulaire du plasminogène) ou les glycosaminoglycanes. Elle permet également la synthèse et l’expression membranaire de molécule <<héparine-like>> (heparane sulfate, dermaten sulfate). Ces mucopolysaccharides potentialisent l’action inhibitrice de l’antithrombine III et du facteur II de l’héparine.

La balance hémostatique est néanmoins assurée par la sécrétion de facteurs procoagulants : facteur tissulaire, PAI-1 (inhibiteur de l'activateur tissulaire du plasminogéne), facteur willebrand. Par ailleurs, les cellules endothéliales

possèdent de nombreuses molécules adhésives, assurant les interactions intercellulaires telles que l'adhésion leucoplaquettaire ou leucoendothéliale (E-sétectine, VCAM-l, ICAM-1). Elles sécrètent diverses cytokines pro-inflarmnatoires, contribuant à amplifier l'activation cellulaire au sein du compartiment vasculaire et à renforcer ainsi le profil procoagulant en cas de lésion vasculaire (IL1, IL8, TNF alpha...) [30, 41, 42, 43].

Elle synthètise le seul inhibiteur de la voie extrinsèque, le TFPI ou tissue factor pathway inhibitor qui, associé au facteur X activé, inhibe le complexe facteur tissulaire- facteur VII activé.

Les causes de l'atteinte endothéliale sont multiples :

- les traumatismes opératoires : les interventions pour prothèse de hanche ou du genou, Les tractions vasculaires sont particulièrement associées à une incidence accrue de phlébites [30, 44].

- la sclérothérapie : la survenue de thromboses veineuses n'est pas négligeable au décours de séances itératives de sclérothérapie. En cas de thrombophilie constitutionnelle, le rapport bénéfice/risque de ce geste devrait être particulièrement analysé [30, 45].

- cathéters veineux : la prévalence de thrombose sur cathéter des gros troncs veineux est d'environ 5% et un tiers des TV des membres supérieurs seraient dues à un cathéter veineux [46]. Elle est liée au terrain (inflammation, thrombophilie...), au matériau, à la durée prolongée du maintien du dispositif, au type de produits perfusés (chimiothérapie type bléomycine, microparticules des solutés de perfusion...) et aux infections secondaires sur cathéter.

- les injections multiples des toxicomanes, se compliqueraient de TV du membre supérieur.

c- L'hypercoagulabilité :

Rappel de la coagulation

La coagulation comporte une cascade de réactions enzymatiques impliquant les facteurs de la coagulation dont plusieurs sont des protéases comportant une sérine au niveau du site actif et soumises à des activations et à des inhibitions. L'étape finale est la transformation du fibrinogène soluble en filaments de fibrine qui encerclent dans leurs mailles les cellules circulantes.

Les facteurs de la coagulation sont désignés par des numéros allant de I à XIII . A l'exception du facteur XIII qui intervient dans la dernière étape de la coagulation, les autres facteurs interviennent dans l'ordre inverse de leur numérotation ; ainsi le facteur XII initie la coagulation et le facteur I la termine. Chaque facteur existe sous forme de précurseur inactif et sous forme activée, indiquée par la lettre a.

La coagulation met en jeu deux voies, l'une intrinsèque, l'autre extrinsèque, aboutissant à une voie finale commune.

La voie intrinsèque comporte les facteurs présents dans la circulation et la voie extrinsèque, les facteurs tissulaires non présents normalement dans la circulation mais qui sont libérés lors d'une lésion vasculaire. Le facteur Xa est le carrefour de rencontre de la voie intrinsèque et de la voie extrinsèque. L'ensemble Xa, Va, Ca2+ et un phospholipide plaquettaire est appelé parfois prothrombinase.

Les premières étapes de la coagulation allant de l'activation du facteur XII à la formation du facteur X durent plusieurs minutes alors que la transformation de la prothrombine II en thrombine IIa et la transformation du fibrinogène en fibrine ne durent que quelques secondes.

Le calcium ionisé (Ca²⁺), est nécessaire à l'activité de la plupart des étapes de la coagulation mais l'ion Na⁺ joue aussi un rôle très important car il intervient dans la régulation allostérique de l'activité de plusieurs facteurs de la coagulation à l'état activé.

Les facteurs de la coagulation

I fibrinogène (I' = fibrine soluble) (I''= fibrine insoluble) II prothrombine (IIa = thrombine)

III thromboplastine tissulaire ou facteur tissulaire IV calcium

V proaccélérine VII proconvertine

VIII facteur antihémophilique A

IX facteur Christmas ou antihémophilique B X facteur Stuart

XI PTA = Plasma Thromboplastin Antecedent XII facteur Hageman

XIII facteur stabilisant de la fibrine

Facteurs procoagulants : la thrombine

Parmi les facteurs procoagulants, la thrombine joue un rôle essentiel. Elle provient de la prothrombine activée par le facteur Xa. C'est une glycoprotéine formée de deux chaînes polypeptidiques réunies par un pont disulfure.

La thrombine se comporte à la fois comme une protéase qui hydrolyse plusieurs facteurs de la coagulation et un messager qui agit sur des récepteurs cellulaires liés aux protéines G appelés PAR (protease-activated receptors).

Par son activité protéasique modulée par les ions Na+, elle favorise la coagulation :

en transformant le fibrinogène en fibrinopeptides et fibrine

en activant le facteur XIII qui devient le XIIIa qui stabilise la fibrine en activant les facteurs V et VIII qui deviennent Va et VIIIa, notamment au niveau des plaquettes.

Cependant, à cet effet procoagulant s'ajoute un effet anticoagulant indirect : la thrombine, en interagissant avec la thrombomoduline fixée à une cellule endothéliale, active la protéine C, laquelle forme avec la protéine S un complexe anticoagulant qui inactive les facteurs Va et VIIIa. Il est possible d'envisager la synthèse d'analogues de la thrombine conservant l'activité anticoagulante mais n'interagissant pas avec le fibrinogène.

Facteurs anticoagulants

La coagulation est aussi contrôlée par des inhibiteurs : L'anti-thrombine

Le système thrombomoduline-protéine C/ protéine

L'inhibiteur de la voie extrinsèque (TFPI : tissue factor pathway inhibitor).

Figure b : Rôle de la protéine C [160]

Rappel de la fibrinolyse :

La fibrinolyse consiste en la dissolution des caillots intravasculaires par la plasmine. Par ce mécanisme, elle débarrasse la circulation des déchets de fibrine et facilite la reperméabilisation des vaisseaux obstrués par des caillots de fibrine. Le système fibrinolytique est en équilibre entre deux contraintes détruire les caillots intravasculaires qui se forment et ne pas provoquer d'hémorragies par dissolution de caillots hémostatiques et du fibrinogène.

Il existe un équilibre entre la coagulation et la fibrinolyse assurant l'homéostasie du sang. Tout déséquilibre de cette balance favoriserait la tendance thrombotique ou hémorragique.

Ainsi Les excès de génération de thrombine liés, par exemple, à une résistance à l'action de la protéine C activée (due à la mutation léiden du facteur V ou à la prise de pillule oestroprogestative) ou à une augmentation de la concentration des facteurs VIII, IX, ou XI sont des facteurs de risque de thrombose. Inversement, un déficit en inhibiteurs de la coagulation (antithrombine III, protéine C ou protéine S) est un facteur de risque de thrombose veineuse bien étudié [30, 39, 41, 47]. Le rôle des anomalies de la fibrinolyse dans la thrombose veineuse n'est pas démontré.