Chapitre 4 : Une nouvelle séquence domino pour la synthèse de composés hexacycliques
II. Synthèse de c omposés hexacycliques à partir d’azadiènes
3. Extension de la méthodologie à différentes imines α,β insaturées
Nous avons réalisé la synthèse du substrat azoté 37 en deux étapes à partir de la
1-acétylindolin-3-one commerciale (schéma 126).114 La synthèse débute par une réaction
d’aldolisation-crotonisation en présence de benzaldéhyde et de pipéridine au reflux du toluène pendant 24h. Le produit est obtenu avec 75% de rendement sous la forme d’un mélange d’isomères Z:E qui sont ensuite séparés par chromatographie sur colonne. L’alkylidène
oxindole Z est ensuite transformé en imine correspondante dans les conditions décrites
précédemment pour conduire à l’azadiène 37 avec un rendement très faible de 10%.
114 M. P. Carrasco, M. Machado, L. Gonçalves, M. Sharma, J. Gut, A. K. Lukens, D. F. Wirth, V. André, M. T. Duarte, R. C. Guedes, D. J. V. A. dos Santos, P. J. Rosenthal, R. Mazitschek, M. Prudêncio, R. Moreira, Chem. Med. Chem. 2016, 7, 1561
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Schéma 126 : Synthèse de l’azadiène 37 dérivé d’oxindole
L’azadiène 37 a ensuite été engagé dans la réaction, soit en présence de FeCl3 à température
ambiante (conditions A) soit en présence d’acide chlorhydrique (37%) à température ambiante pendant 17h (conditions C). Dans les deux cas, une dégradation du substrat est observée et aucun produit n’est isolé (schéma 127).
Schéma 127 : Réaction avec l’azadiène 37dérivé d’oxindole
b- Imines α,β insaturées dérivées de benzothiophénones
Nous avons ensuite focalisé nos recherches sur le dérivé soufré 38. Il s’obtient en trois étapes
à partir de la 2-nitroacétophénone (schéma 128). La première étape est une réaction d’aldolisation-crotonisation pour former la chalcone correspondante avec un rendement quantitatif. La deuxième étape est une réaction d’annélation en présence de soufre pour
conduire à la thioaurone avec un très bon rendement de 89%.115 Cette dernière est ensuite
convertie en imine dans les conditions précédemment décrites. Cette dernière étape est peu efficace et également difficile à reproduire.
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Schéma 128 : Synthèse de l’imine α,β insaturée38 dérivée de benzothiophénone
Le substrat a ensuite été engagé dans la réaction en présence de 2 équivalents de
4-phénylhexa-2,4-diénal 12a et de 2 équivalents d’acide chlorhydrique à 37% à température
ambiante pendant 17h (conditions C). La transformation fonctionne puisque le produit hexacyclique attendu est isolé avec 32% de rendement (schéma 129). Cependant, au cours du processus, un deuxième produit se forme avec un rendement de 14%. Il s’agit du produit
tétracyclique 40 dans lequel une migration du groupement tosyle s’est produite. Les deux
composés sont obtenus sous la forme d’un seul diastéréomère et leurs structures ont été confirmées par diffraction des rayons X. Un mécanisme expliquant la formation du deuxième produit sera proposé dans la suite du manuscrit.
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Schéma 129 : Développement de la séquence avec un dérivé soufré
Compte tenu de la difficulté de synthèse du composé 38, nous avons décidé de ne pas
poursuivre le projet avec ce type de substrat.
Nous avons ensuite voulu étendre la stratégie à d’autres imines cycliques.
c- Synthèse de composés hexacycliques à partir d’azadiènes dérivés d’indanones
La synthèse des substrats est relativement simple et s’effectue en deux étapes à partir de la
1-indanone (schéma 130). Elle débute par une réaction d’aldolisation-crotonisation pour former
les alkylidènes indanones intermédiaires 41 qui sont ensuite engagées dans la seconde
réaction sans purification. Les azadiènes 42 correspondants sont formés dans les conditions
précédemment décrites et purifiés par simple recristallisation.
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L’azadiène 42a a ensuite été engagé dans la réaction en présence de 2 équivalents de FeCl3 et
5 équivalents d’eau à température ambiante pendant 17h (conditions A). Cependant dans ces conditions, aucun produit ne se forme (schéma 131). Nous avons constaté que le milieu réactionnel devenait rouge et que la réaction était inhibée car les substrats sont récupérés en fin de réaction.
Schéma 131 : Utilisation de FeCl3 comme promoteur de la transformation
La réaction a ensuite été conduite dans les conditions C : 2 équivalents d’acide chlorhydrique
à température ambiante pendant 17h. Cette fois-ci, la transformation fonctionne et le produit
hexacyclique est obtenu avec un excellent rendement de 83% sous la forme d’un seul
diastéréomère (schéma 132).
Schéma 132 : Utilisation de HCl 37% comme promoteur de la transformation
Le champ d’application de la réaction a ensuite été étudié en faisant varier la nature des groupements portés par le substrat et le diénal (schéma 133).
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Schéma 133 : Etude du champ d’application de la réaction
Nous avons tout d’abord fait varier la nature du groupement R2 porté par l’azadiène. Contrairement à la série de produits oxygénés, lorsque les substrats sont substitués en para par un groupement alkyle, les produits correspondants sont obtenus sous la forme d’un seul régioisomère avec d’excellents rendements, entre 73 et 88% (composés 43b à 43d). En
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revanche, lorsque le groupement alkyle est remplacé par un atome d’halogène, la réaction ne
fonctionne pas (composés 43e à 43g). Ceci pourrait être dû à une hydrolyse des substrats au
cours du processus.
Un groupement alkyle ou un atome de chlore en position ortho et méta respectivement sont bien tolérés puisque les hexacycles sont isolés avec de bons rendements autour de 60%
(composés 43h et 43i). La présence d’atomes d’halogène en ortho ne permet cependant pas
d’obtenir les produits de réaction (composés 43j et 43k). Une hydrolyse rapide des substrats au cours de la séquence pourrait expliquer ce résultat.
Nous avons ensuite fait varier la nature du groupement R1porté par l’azadiène. D’un point de
vue général, les produits sont obtenus avec des rendements bons à excellents entre 39 et 87%. Lorsque les produits sont substitués en position 6 par un atome d’halogène, les rendements
sont légèrement plus faibles, autour de 40% (produits 43m et 43n). Il en est de même dans le
cas d’un groupement méthoxy en position 5 ou d’un atome de brome en position 4 (composés
43t et 43v respectivement).
En remplaçant le groupement tosyle par un groupement nosyle, le produit 43w est isolé avec
54% de rendement. Enfin, en remplaçant le groupement méthyle portés par le diénal par un autre groupement alkyle, les composés sont obtenus avec de très bons rendements (composés
43x et 43y).
Les hexacycles carbonés 43 sont donc obtenus avec de meilleurs rendements et une plus
grande diversité structurale que les produits oxygénés 33. Ceci s’explique notamment par leur
plus grande tolérance aux conditions réactionnelles et une meilleure stabilité des substrats dont ils sont issus.
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Figure 23 : Structure RX du composé 43c
Afin d’augmenter davantage la diversité fonctionnelle des produits, plusieurs transformations ont ensuite été réalisées.
Le composé bromé 43r peut être engagé dans une réaction de Suzuki-Miyaura dans des
conditions classiques impliquant l’utilisation d’acide phénylboronique, de palladium tétrakis
et de carbonate de potassium.116 Après 2h à reflux dans un mélange THF/eau, le produit de
couplage 44 est obtenu avec un très bon rendement de 72% (schéma 134).
Schéma 134 : Couplage de Suzuki-Miyaura entre le composé 43r et l’acide phénylboronique
Nous avons ensuite réalisé une réaction de déprotection de la fonction amine du composé 43w
dans des conditions douces (schéma 135).117 La transformation s’effectue en présence de
thiophénol et de carbonate de potassium pendant 17h à température ambiante. L’amine
secondaire 45 est isolée avec 57% de rendement.
116 N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457
117 T. Fukuyama, C.-K. Jow, M. Cheung, Tet. Lett. 1995, 36, 6373 ; T. Kan, T. Fukuyama Chem. Commun. 2004, 353
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Schéma 135 : Réaction de déprotection du composé 43w
Enfin, nous avons réussi à oxyder sélectivement la position benzylique présente sur la partie
indène du composé 43v (schéma 136).118 La réaction est réalisée en présence d’une quantité
catalytique d’iodure de cuivre à 60°C dans le DMF pendant 17h sous atmosphère de dioxygène. L’indénone 46 est obtenue avec 68% de rendement.
Schéma 136 : Oxydation de la position benzylique du composé 43v
Dans toutes ces réactions, aucune érosion de la diastéréosélectivité n’a été observée. Les
produits transformés sont obtenus avec rétention de configuration.