Chapitre 4 : Une nouvelle séquence domino pour la synthèse de composés hexacycliques
I. Vers une nouvelle séquence domino
2. Etat de l’art
a- Exemples à partir de cétones et d’imines α,β insaturées dérivées de benzofuran-3-ones
En 2015, l’équipe de Cheng développe une synthèse de composés tricycliques incorporant un motif benzofurane à partir d’aurones.102 Leur stratégie repose sur une réaction de cycloaddition [4+2] avec des allénoates catalysée par l’amine tertiaire (DHQD)2AQN (schéma 108). Deux isomères sont obtenus en mélange avec des ratios variant entre 1:1 et 6:1. Dans la plupart des cas, le composé majoritaire est celui dont la double liaison est exocyclique.
Schéma 108 : Réaction de cycloaddition [4+2] à partir d’aurones
Une autre méthode pour la formation de cycles à 6 chainons a été décrite par l’équipe de
Zhao.103Cette réaction d’aza Diels-Alder met en jeu des imines insaturées dérivées d’aurones
et des chloroaldéhydes en présence de carbènes hétérocycliques (schéma 109). Les produits sont obtenus avec d’excellents rendements et un excellent niveau d’énantiosélectivité et de diastéréosélectivité.
102 F. Wang, C. Luo, Y.-Y. Shen, Z.-D. Wang, X. Li, J.-P. Cheng, Org. Lett. 2015, 17, 33
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Schéma 109 : Réaction d’aza Diels-Alder à partir d’imines insaturées dérivées d’aurones
Le groupe de Huang parvient à synthétiser des cycles à 7 chainons grâce à une réaction
domino catalysée par une phosphine.104 Les substrats employés sont des azadiènes dérivés
d’aurones (les mêmes qu’au schéma précédent) et des carbonates de Morita Baylis Hillman (MBH). Les tricycles sont obtenus avec de très bons rendements (schéma 110).
Schéma 110 : Formation de cycles à 7 chainons par une séquence domino catalysée par une phosphine
En 2017, Lu reporte une réaction de cycloaddition (4+4) à partir d’azadiènes dérivées
d’aurones et de cétones alléniques (schéma 111).105 La réaction est catalysée par une phosphine chirale et permet de former exclusivement des cycles à 8 chainons. Les polycycles sont obtenus avec d’excellents rendements et excès énantiomériques.
104 J. Chen, Y. Huang, Org. Lett. 2017, 19, 5609
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Schéma 111 : Synthèse de cycles à 8 chainons par cycloaddition (4+4)
Toujours à partir du même substrat, l’équipe de Zhao développe une séquence domino
catalysée par un complexe de palladium pour obtenir des cycles à 9 chainons (schéma 112).106
Le mécanisme passe par la formation d’un complexe π allylique à partir de carbonates de
vinyléthylène. Les composés sont obtenus avec d’excellents rendements entre 70 et 97%.
Schéma 112 : Formation de cycles à 9 chainons par cycloaddition (5+4)
Le groupe a par la suite étendue cette stratégie à la formation de cycles à 10 chainons en
travaillant avec des oxétanes vinyliques (schéma 113).107
106 L.-C. Yang, Z.-Q. Rong, Y.-N. Wang, Z. Yin Tan, M. Wang, Y. Zhao, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 2927; Z.-Q. Rong, L.-C. Yang, S. Liu, Z. Yu, Y.-N. Wang, Z. Y. Tan, R.-Z. Huang, Y. Lan, Y. Zhao, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 15304
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Schéma 113 : Formation de cycles à 10 chainons par cycloaddition (6+4)
b- Exemples à partir de cétones et d’imines α,β insaturées dérivées d’indolin-3-ones
L’utilisation de ce type de substrat est moins développée qu’avec les dérivés de benzofuran-3-ones, seulement quelques exemples ont été décrits.
En 2016, le groupe de Han reporte une réaction d’oxa Diels-Alder inverse par aminocatalyse
pour former des composés contenant un motif indole fusionné à un cycle hydropyrane.108
Leur stratégie consiste à faire réagir des 2-alkylidènes oxindoles en présence d’aldéhydes
linéaires et du catalyseur d’Hayashi-Jørgensen (schéma 114). Le mécanisme passe par la formation d’une énamine qui joue ensuite le rôle de diénophile dans une réaction de cycloaddition [4+2] à demande inverse. La fonction alcool des produits est ensuite réduite pour conduire aux hydropyranes avec de très bons rendements et un très bon niveau d’énantiosélectivité et de diastéréosélectivité.
108 L. Yang, W. Huang, X.-H. He, M.-C. Yang, X. Li, G. He, C. Peng, B. Hana, Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 2970
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Schéma 114 : Synthèse d’indoles fusionnés à un cycle hydropyranique
En 2017, lorsque le groupe de Lu a développé sa stratégie de synthèse de cycles à 8 chainons à partir de dérivés d’aurones, il a également étendu sa méthodologie à des azadiènes dérivés d’indolin-3-ones.105 Comme pour les dérivés oxygénés, les composés sont obtenus avec d’excellents rendements et excès énantiomériques (schéma 115).
Schéma 115 : Synthèse de cycles à 8 chainons par cycloaddition (4+4) à partir d’azadiènes dérivés
d’indolin-3-ones
c- Exemples à partir de cétones α,β insaturées dérivées de benzothiophèn-3-ones
Le groupe de Meng a développé plusieurs exemples sur l’utilisation de cétones α,β insaturées
dérivées de benzothiophèn-3-ones dans des réactions de cycloaddition. En 2017, le groupe reporte la synthèse de composés tricycliques incorporant un cycle à 7 chainons à partir
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d’ylures de soufre dérivés de crotonates (schéma 116).109 La séquence domino est efficace, les composés sont obtenus avec de très bons rendements entre 66 et 96%.
Schéma 116 : Synthèse de cycles à 7 chainons à partir de thioaurones
La même année, le groupe décrit la formation de plusieurs types de polycycles grâce à une
séquence domino catalysée par une phosphine à partir de carbonates de MBH.110 En fonction
des conditions réactionnelles, les auteurs obtiennent des cycles à 6 ou 7 chainons (schéma
117, Eq 1 et 2) ou bien des polycycles pontés (schéma 117, Eq 3). Cette séquence est
semblable à celle décrite au schéma 110. Les composés sont obtenus avec de bons rendements.
Schéma 117 : Formation de plusieurs types de composés polycycliques
109 Y. Zhang, A. Yu, J. Jia, S. Ma, K. Li, Y. Wei, X. Meng, Chem. Commun. 2017, 53, 10672
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En 2018, l’équipe de Meng s’intéresse désormais à l’utilisation d’allénoates pour former des
cycles à 7 chainons pontés (schéma 118).111 Le mécanisme passe par la formation d’un
intermédiaire tricyclique qui subit ensuite une réaction de Michael intramoléculaire. En l’absence du groupement hydroxy, les auteurs parviennent à isoler l’intermédiaire tricyclique dont la structure est proche des molécules obtenues par Cheng (cf schéma 108).
Schéma 118 : Création de polycycles pontés
d- A partir d’imines dérivées d’indanones
Les exemples avec les dérivés carbonés sont rares. A notre connaissance, il n’existe qu’un
seul exemple reporté par Banerjee en 2018.112 Dans cette séquence, les azadiènes employés
réagissent avec des cyclopropanes de type donneurs-accepteurs (schéma 119). La séquence débute par l’ouverture du cyclopropane en présence de MgI2 pour conduire à un diénophile
intermédiaire. Ce dernier réagit ensuite avec l’azadiène selon une cycloaddition [4+2]. Les
produits sont isolés avec de bons rendements, entre 49 et 86%.
111 S. Ma, A. Yu, L. Zhang, X. Meng, J. Org. Chem. 2018, 83, 5410
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Schéma 119 : Formation de composés tricycliques possédant un motif indène