Chapitre 1 : Introduction sur les réactions de polycyclisation domino
III. Cyclisation de Nazarov
2. Cyclisation de Nazarov dans des processus domino
2. Cyclisation de Nazarov dans des processus domino
Comme il a été décrit en première partie, le principal objectif de la réaction de Nazarov est de former des cyclopenténones à partir de cétones divinyliques. Cependant, il est possible d’incorporer cette réaction dans des processus domino en piégeant le cation oxyallylique
intermédiaire avec des nucléophiles. Il s’agit d’un processus moins connu que l’on appelle
cyclisation de Nazarov interrompue.30 Différents types de produits peuvent être obtenus en
fonction des nucléophiles employés (schéma 20). Ces nucléophiles sont généralement présents initialement dans le milieu réactionnel ce qui permet d’accéder aux composés désirés
en une seule étape tirant ainsi avantage d’un processus domino.
L’utilisation de nucléophiles carbonés, oxygénés, azotés ou halogénés permet d’obtenir des
cyclopentanones fonctionnalisées (Eq 1) et l’utilisation de liaisons multiples entraine la
formation de composés polycycliques grâce à des réactions de cycloaddition (3+2) ou (4+3)
(Eq 2 et 3).31
Schéma 20 : Principe de la cyclisation de Nazarov interrompue
30 T. N. Grant, C. J. Rieder, F. G. West, Chem. Commun. 2009, 5676 ; D. R. Wenz, J. Read de Alaniz, Eur. J. Org. Chem. 2015, 23
31Les chiffres entre parenthèses renvoient au nombre d’atomes engagés dans la cycloaddition et non aux électrons π. La différence entre parenthèses et crochets sera appliquée dans la suite de ce manuscrit.
30
En 1998, le groupe de West est le premier à reporter le piégeage d’un cation oxyallylique dans
une cyclisation de Nazarov (schéma 21).32 Dans cette réaction, l’utilisation d’une triénone en
présence de BF3.OEt2 permet de former un composé polycyclique. Au cours du mécanisme, le
cation obtenu intermédiairement est piégé de façon intramoléculaire par la double liaison (en rouge). L’hémiacétal tricyclique est obtenu avec 89% de rendement.
Schéma 21 : Piégeage intramoléculaire par une double liaison
A l’issue de ces travaux pionniers, de nombreux exemples ont vu le jour avec des nucléophiles très variés. Certains de ces exemples sont discutés dans la suite de ce manuscrit.
a- Utilisation de nucléophiles carbonés
Quelques années après ses premiers travaux, West s’est intéressé à l’utilisation
d’allyltriméthylsilanes en tant que nucléophiles.33 Cette nouvelle méthodologie permet de former des cyclopentanones substituées par un groupement allyle et possédant un carbone
quaternaire (schéma 22). Le groupe a également observé la formation d’un produit secondaire
ponté qui est issu de la cycloaddition (3+2) entre le cation oxyallylique intermédiaire et la double liaison de l’allylsilane. D’autres exemples conduisant à ce type de produit seront discutés ultérieurement.
32 J. A. Bender, A. E. Blize, C. C. Browder, S. Giese, F. G. West, J. Org. Chem. 1998, 63, 2430
31
Schéma 22 : Utilisation d’allyltriméthylsilanes comme nucléophiles
Par la suite, ce même groupe a montré qu’il était possible d’employer des arènes pour piéger
le cation oxyallylique (schéma 23).34 Dans cette séquence, la substitution électrophile
aromatique a lieu de façon intramoléculaire. Il est à noter qu’un groupement éther doit être
présent sur le cycle aromatique pour favoriser la réaction. Différents acides de Lewis ont été
testés et seul TiCl4 permet de former les produits tricycliques souhaités avec d’excellents
rendements.
Schéma 23 : Piégeage du cation oxyallylique par un arène
Bien entendu, d’autres équipes ont étudié la cyclisation de Nazarov interrompue. En 2010,
l’équipe de Burnell reporte la formation de dicétones 1,4 à partir d’une cétone allényl vinylique et d’éthers d’énol passant par la formation du cation F (schéma 24).35 Dans certains cas, les auteurs ont également observé la formation du produit de cycloaddition (3+2).
34 C. C. Browder, F. P. Marmsäter, F. G. West, Org. Lett. 2001, 3, 3033
32
Schéma 24 : Utilisation d’éthers d’énol comme nucléophiles
Une méthode élégante de formation de spiro[4.4]nonanes énantiosélective a été décrite par
Zhang.36 Dans cette réaction, l’étape de piégeage du cation oxyallylique repose sur un
réarrangement semipinacolique qui conduit à l’expansion de cycle d’un cyclobutanol (schéma
25). Les auteurs ont préalablement réalisé des calculs DFT pour prévoir l’induction
asymétrique par les N-triflylphosphoramides et ainsi appréhender au mieux la réaction. Les
spiro biscyclopentanones sont obtenues avec d’excellents rendements et de très bons excès
énantiomériques.
Schéma 25 : Synthèse énantiosélective de spiro[4.4]nonanes par réarrangement semipinacolique
36 B.-M. Yang, P.-J. Cai, Y.-Q. Tu, Z.-X. Yu, Z.-M. Chen, S.-H Wang, S.-H. Wang, Fu-Min Zhang, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 8344
33
Plus récemment, et pour conclure sur l’utilisation de nucléophiles carbonés, le groupe de Liu
a montré que des alkynyltrifluoroborates de potassium pouvaient jouer le rôle de
nucléophiles.37 Cette méthode efficace et rapide conduit à la formation de cétones
homopropargyliques possédant un carbone quaternaire sous la forme d’un seul diastéréomère
(schéma 26). La première étape de la séquence correspond à la coordination de l’oxygène sur
le bore. Le groupement alkynyle vient ensuite attaquer de façon intramoléculaire le cation oxyallylique pour conduire au produit. La réaction doit être conduite à -78°C pour éviter la formation de la cyclopenténone.
Schéma 26 : Utilisation d’alkynyltrifluoroborates de potassium comme nucléophiles
b- Utilisation d’hétéronucléophiles
Par rapport aux nucléophiles carbonés, l’utilisation d’hétéronucléophiles dans la cyclisation
de Nazarov interrompue est moins fréquente. Certaines équipes s’y sont néanmoins
intéressées et quelques exemples sont décrits ici.
En 2009, Burnell parvient à introduire un groupement hydroxy en α de la fonction carbonyle
de la cyclopenténone (schéma 27).38 Comme dans ses précédents travaux, il utilise une cétone
allenyl vinylique pour former un cation oxyallylique de type G qui est ensuite piégé par le
TFA. Dans une seconde étape, le groupement ester subit une transestérification en présence d’alumine pour former les hydroxycyclopenténones avec de bons rendements.
37 R. William, S. Wang, A. Mallick, X.-W. Liu, Org. Lett. 2016, 18, 4458
34
Schéma 27 : Synthèse d’hydroxycylopenténones par piégeage avec un acide
Le groupe de West s’est également intéressé à l’utilisation d’hétéronucléophiles. En 2011, il
reporte une méthode originale pour synthétiser des triazènes pontés.39 Dans cette réaction,
l’étape de piégeage s’effectue en présence d’un azoture pour conduire à des cycles à 7 chainons par cycloaddition (3+3) (schéma 28).
Schéma 28 : Formation de triazènes pontés par piégeage avec un azoture
Très récemment, il a montré que le dibrome pouvait jouer le rôle de nucléophile.40 Environ 10
cyclopentanones dibromées sont obtenues sous la forme de deux diastéréomères avec des rendements moyens à bons (schéma 29).
39 O. Scadeng, M. J. Ferguson, F. G. West, Org. Lett. 2011, 13, 114
35
Schéma 29 : Piégeage par le dibrome
c- Utilisation de liaisons multiples dans des réactions de cycloaddition
Une méthode efficace pour accéder rapidement à des polycycles est de piéger le cation oxyallylique avec des liaisons multiples. En fonction de la nature des liaisons, des polycycles de différentes tailles et de différents nombres peuvent être obtenus.
Dans ses travaux sur l’utilisation d’allylsilanes, le groupe de West a remarqué la formation d’un produit issu de la cycloaddition (3+2) entre le cation oxyallylique et l’allyltriméthylsilane (schéma 22). Il a ensuite étendue sa stratégie aux allyltriisopropylsilanes
qui ont permis d’être sélectif en faveur de la cycloaddition (3+2) (schéma 30).33 En fonction
de l’acide de Lewis employé, le diastéréomère endo ou exo peut être formé
préférentiellement. West suggère que l’utilisation d’un groupement isopropyle robuste ralentit
la désilylation et maximise le processus de cycloaddition.
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Il a également reporté un autre type de cycloaddition en utilisant des diènes.41 Il s’agit cette
fois-ci d’une cycloaddition (4+3) qui permet de former des cycles à 8 chaînons pontés ou
doublement pontés (schéma 31). Les produits sont obtenus avec de bons rendements.
Schéma 31 : Cycloaddition (4+3) avec des diènes
Les deux cycloadditions décrites précédemment permettent de former plusieurs liaisons carbone-carbone au cours du processus. Il est plus rare de voir des méthodologies dans lesquelles une liaison carbone-carbone et une liaison carbone-oxygène sont créées de façon concomitante.
En 2014, le groupe de France reporte justement ce type de méthodologie via un procédé
d’homo-Nazarov interrompu.42 Il fait réagir un dérivé de cétone cyclopropylique avec un
allylsilane en présence de SnCl4 (schéma 32). Le mécanisme passe par la formation d’un
cation oxyallylique à 6 chainons qui est piégé par la double liaison selon une cycloaddition (3+2). Deux nouvelles liaisons carbone-carbone et une liaison carbone-oxygène sont créées dans cette réaction. Les bicyclo[4.3]nonènes sont obtenus avec des rendements moyens à bons.
41 Y. Wang, B. D. Schill, A. M. Arif, F. G. West, Org. Lett. 2003, 5, 2747
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Schéma 32 : Formation concomitante d’une liaison C-C et d’une liaison C-O par cycloaddition
d’homo-Nazarov interrompue
La cyclisation de Nazarov interrompue possède donc un fort potentiel pour la formation de composés diversement fonctionnalisés. Elle est également très utile pour la synthèse de molécules polycycliques grâce à sa facilité de mise en œuvre. Elle a déjà fait l’objet de nombreuses recherches et elle continue à s’étendre de nos jours avec l’utilisation de nouveaux nucléophiles dans des séquences domino toujours plus originales.
3. Cyclisation d’iso-Nazarov