Exposition chronique à la nicotine

11.3.1 La tDCS après une prise chronique de nicotine à

l'adolescence

L'étude présentée ici fait l'objet de la deuxième partie de l'article pré- senté en annexeB(Pedron et al.,2014). Des souris adolescentes (4 semaines, McCutcheon et Marinelli (2009)) ont reçu deux injections par jour de ni- cotine (1 mg/kg) ou de solvant (NaCl) pendant 14 jours. Ce traitement a été suivi de la chirurgie puis de sessions répétées de stimulations anodiques ou sham à l'âge de 8 semaines (jeunes adultes). 3 groupes ont été formés : Veh-Sham (N = 10), Nic-Sham (N = 9) et Nic-tDCS (N = 10). Deux séries de tests comportementaux ont été réalisés, à 3 jours puis 3 semaines après les stimulations.

Le protocole ainsi que les principaux résultats obtenus sont représentés dans la gure 9.2.

InjectionsPbiw quotidiennesP8VehPouP NicotinePéPmg5kg9 Chirur gie SessionsPtDCSP ouPSham EPM P3PF ST EPM P3PF ST NicwCPP ÂgeP8semaines9 . p f % é$ é* +Anxiété" "Dépression"

Effet renforçateur de la nicotine

SwissP wPélPVehwSham wP%PNicwSham wPélPNicwtDCS l $A Al l éll $ll *ll .ll VehwSham NicwSham NicwtDCS *Pjours *Psemaines Imm obilitéP 8sec9 TTT T T 2 22 2 NicPl0APmg5kg 2 A B

Lez traitementz chroniquez parz nicotinez augmentez l'immobilitéz àz l'âgez adulte,z maisz laz tDCSz rétablitzunzcomportementz normal

Aucunzeffetznizdez laznicotine,znizdez laztDCS

Lez traitementz chroniquez parz nicotinez augmentez l'effetz renforçateurz dez laz drogue,zsaufzchezzleszsourisztDCS

Adolescence

ScorePdeP

préférenceP8Â

9

Figure 11.3  Résumé de l'article n◦_{1, partie 2. A/ Protocole expérimental.}

EPM : labyrinthe en croix surélevée ; FST : test de la nage forcée ; Nic-CPP : préférence de place conditionnée par la nicotine ; Veh-Sham : souris traitées au solvant pendant l'adolescence et par stimulations inactives à l'âge adulte ; Nic-Sham ou Nic-tDCS : souris traitées à la nicotine pendant l'adolescence et par stimulations inactives ou anodiques, respectivement, à l'âge adulte. B/ Principaux résultats obtenus. * p<0.05 et ** p<0.01 versus groupe indiqué ;

$ _p<0.05, $$$ _{p<0.001 versus 0 % (symbolisé par la ligne rouge).}

La première remarque que l'on peut faire est que le traitement chronique à la nicotine pendant l'adolescence a induit un comportement de type dé- pressif (ANOVA à mesures répétées : eet groupe F(2,26)= 4.66, p<0.05), les

11.3. EXPOSITION CHRONIQUE À LA NICOTINE 145 comparé aux Veh-Sham). Les souris Nic-tDCS ont cependant un compor- tement similaire à celui des souris n'ayant jamais été exposées à la drogue (NK : p<0.05 versus Nic-Sham et p = 0.51 versus Veh-Sham). Ces eets sont relevés, comme dans notre première étude, trois semaines après la n des stimulations.

La nicotine induit une préférence de place chez les souris Veh-Sham (p<0.05 versus 0 %). Cet eet est augmenté chez les Nic-Sham (ANOVA : eet groupe F(2,26)= 5.21, p<0.05 ; NK : p<0.05 versus Veh-Sham. p<0.001

versus 0 %). Mais la tDCS rétablit un comportement normal, avec une pré- férence de place (p<0.05 versus 0 %) signicativement réduite (NK : p<0.01 versus Nic-Sham) et non diérente des Veh-Sham.

11.3.2 Discussion

Nos résultats présentés ici montrent que notre protocole de stimulations répétées du cortex frontal gauche réduit, chez la souris, les troubles com- portementaux observés après une exposition chronique à la nicotine pendant l'adolescence.

Comme observé par Iñiguez et al. (2009) chez le rat, un traitement à la nicotine pendant l'adolescence induit chez la souris un comportement de type dépressif à l'âge adulte (après sevrage forcé). En outre, ce traitement augmente l'expression de la préférence de place conditionnée par la nicotine. Or il a été mis en évidence que des épisodes de dépression augmentent les risques de passer d'une consommation de tabac à une réelle dépendance, et diminuent les chances de réussir à arrêter (Breslau et al.,1993;Covey et al., 1990).

Iñiguez et al. (2009) ont observé que l'administration d'un traitement antidépresseur annule ces eets de la nicotine. Notre traitement par tDCS induit un eet antidépresseur au bout de trois semaines, et en outre permet d'annuler l'eet délétère du traitement à la nicotine dans le test de préférence de place conditionnée.

Ces résultats laissent à penser que la tDCS pourrait constituer une aide au sevrage tabagique. Ils corroborent ceux observés chez l'Homme ; chez des fumeurs, des sessions répétées de tDCS peuvent diminuer le craving pour le tabac ou encore le nombre de cigarettes fumées (Boggio et al., 2009b). Notre étude chez l'animal conrme donc le potentiel de la tDCS comme aide à la cessation du tabagisme, et à la diminution du risque de rechute chez des fumeurs abstinents. Ceci via la réduction de l'eet appétitif de la nicotine,

et de l'eet négatif de l'abstinence sur l'humeur.

11.4 Eets de la tDCS sur la consommation

d'alcool (en collaboration avec le GRAP)

L'usage nocif de l'alcool est un problème majeur de santé public en cela qu'en plus du risque de développer une dépendance, l'alcool est un important facteur de risque pour plusieurs centaines de maladies telles que la cirrhose du foie ou certains cancers. En 2012, l'OMS (ou WHO pour World Health Orga- nization) estime à 3.3 millions le nombre de décès dans le monde imputables à une consommation abusive d'alcool (WHO,2014).

La thérapie contre l'alcoolo-dépendance, comme pour les autres addic- tions, consiste actuellement à viser le sevrage ou une baisse de la consomma- tion et éviter les rechutes. An d'y parvenir, les thérapeutes peuvent pres- crire des médicaments diminuant les symptômes de sevrage (par exemple, des anxiolytiques), ou des traitements réduisant l'envie de consommer (e.g. naltrexone, acamprosate. . .). Parmi les nouveaux traitements actuellement étudiés, le baclofène et l'Alcover R _{semblent particulièrement ecaces pour}

faciliter le sevrage (le premier bénéciant d'une autorisation temporaire d'uti- lisation, et le second d'une autorisation de mise sur le marché en Italie et en Autriche).

Comme vu en introduction, plusieurs équipes de chercheurs se sont inté- ressées à la tDCS (la structure ciblée étant le cortex préfrontal dorsolatéral) pour aider les patients alcoolo-dépendants à se sevrer et à éviter les rechutes (Boggio et al., 2008c; den Uyl et al., 2015 ; da Silva et al.,2013).

Dans cette optique et après avoir montré des eets encourageants de la tDCS sur l'eet renforçateur de la nicotine chez la souris, nous avons cherché à vérier si notre protocole de stimulation pouvait diminuer l'eet renforça- teur d'autres drogues, telles que l'alcool. Nous avons mené quatre études dont deux en collaboration avec l'équipe du Pr. Naassila au sein du Groupe de Re- cherche sur l'Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP INSERM ERI 24, Amiens). Ce laboratoire est hautement spécialisé en recherche sur l'addiction à l'alcool et sur la maladie alcoolique du foie, et a notamment pu mettre en place un modèle animal d'addiction à l'alcool unique en France.

11.4.1 tDCS et consommation spontanée d'éthanol

Dans une première étude, nous avons cherché à évaluer la consommation d'alcool par voie orale des souris quand une solution d'éthanol (diluée à 5 %

11.4. EXPOSITION À L'ALCOOL 147