Etude du mécanisme de libération

Les résultats expérimentaux ont été analysés à l’aide de trois modèles mathématiques cités précédemment. L’analyse est donc réalisée par la représentation graphique des quantités expérimentales de DIC/IBU libérées en fonction du temps. Le choix du meilleur modèle est basé sur la valeur du coefficient de corrélation R2. Les valeurs des constantes de cinétiques de libération dans les deux milieux de dissolution (pH=1.2 et pH=7.4) sont regroupées dans les tableaux V.7 ; V.8 ; V.9 et V.10. Seuls, les résultats du meilleur modèle sont montrés dans les figures et dans les tableaux.

Les résultats de la libération du DIC/IBU à partir des hybrides dans les deux milieux de dissolution, ont été interprétés par le modèle de Higuchi qui est basé sur les hypothèses suivantes :(1) la concentration initiale du médicament dans la matrice est beaucoup plus élevée que sa solubilité, (2) La diffusion de médicament n'a lieu que dans une dimension, (3) les particules de médicament sont beaucoup plus petite que l'épaisseur du système, (4) le gonflement de la matrice et la dissolution sont plus ou moins négligeables, (5) la diffusion du médicament est constante (6) Les conditions de dissolution parfaites sont atteint dans le milieu de libération. Ce modèle décrit la libération de médicament comme un processus de diffusion basé sur la loi de Fick en fonction de la racine carrée de temps. Les données obtenues ont été tracées en fonction du pourcentage cumulatif de libération de médicament par rapport à la racine carrée de temps(Ramteke et al., 2014) .

Selon les valeurs de R2_{, le modèle décrit bien les résultats. Concernant le milieu neutre}

(intestinale), la libération du DIC/IBU à partir des hybrides est lente et persistent avec le temps. Ceci peut être expliqué par le fait que la libération en premiers lieu s’effectue selon un processus d’échange ionique entre les médicaments (DIC/IBU) intercalés par les argiles et les ions phosphates présentés dans la solution tampon (pH=7.4), jusqu’à l’obtention d’un équilibre c-à-d que les molécules DIC/IBU ne peuvent pas être échangées. Après cette étape la dissolution s’effectue par diffusion selon le modèle de Higuchi.

Les constantes cinétiques de libération du diclofenac en milieu ou le pH=1.2, sont plus faibles par rapport aux constantes cinétiques de libération à pH=7.4. Ces constants varient de 0.401(min)1/2 à 0.144(min)1/2 et de 1.78 à 0.757 (min)1/2, respectivement à pH=1.2 et pH=7.4, respectivement. Cette différence dans les constantes de diffusion est probablement due au pH>pKa. Le taux de dissolution est meilleur en fonction de temps.

De même, l’ibuprofène se comporte de la même façon que le diclofenac. En milieu intestinale, le taux de dissolution de l’ibuprofène est plus élevé qu’en milieu acide.

Figure V.23. Modélisation mathématique des profils de libération du DIC à partir des hybrides

Tableau V.7. Constantes des cinétiques de libération de DIC à partir des hybrides

Modèle de Higuchi Paramètres

R2 KH (min)1/2 pH=1.2 DIC qt =0.401 t1/2+0.381 0.975 0.401 2CECRB/DIC qt =0.154 t1/2+0.426 0.973 0.154 ZnAl-C/DIC qt =0.144 t1/2+0.237 0.994 0.144 pH=7.4 DIC qt=1.780 t1/2+3.679 0.981 1.780 2CECRB/DIC qt=1.165 t1/2+25.745 0.961 1.165 ZnAl-C/DIC qt=0.757 t1/2_{+36.446 0.947 0.757}

qt : quantité de DIC libérée (%)

Tableau V.8. Constantes des cinétiques de libération de l’IBU à partir des hybrides

Modèle de Higuchi Paramètres

R2 _K H (min)1/2 pH=1.2 IBU qt=0.265 t1/2 +2.632 0.941 0.265 2CECRB/IBU qt=0.270 t1/2+0.847 0.838 0.270 ZnAl-C/IBU qt=0.166 t1/2+1.183 0.791 0.166 pH=7.4 IBU qt=0.662 t1/2+25.518 0.951 0.662 2CECRB/IBU qt=0.474 t1/2_{+11.836 0.932 0.474} ZnAl-C/IBU qt=0.642 t1/2+4.704 0.923 0.642

qt : quantité de l’IBU libérée (%)

V.3.4.2. Composites

Les données de cinétiques de libération de DIC/IBU à partir des composites d’alginate (Alg/DIC et Alg/IBU), (Alg/2CECRB-DIC, Alg/2CECRB-IBU, Alg/ZnAl-CDIC et Alg/ZnAl- CIBU), ont été décrites par trois modèles : ordre zéro ; premier ordre et le modèle de Higuchi, pour déterminer le mécanisme de libération à partir des différents composites. Le meilleur fit est obtenu pour le modèle de Higuchi : le taux de libération de DIC/IBU, est proportionnel à la racine carré du temps (tableau V.9 et V.10). Dans ce cas, la libération du DIC/IBU dépend de leur diffusion à travers la matrice polymérique gonflée. En accord avec les observations précédentes, les constant KH sont obtenues pour le composite Alg/ZnAl-CIBU pour les deux

(Dziadkowiec et al., 2017).Des systèmes de libération de DIC/IBU à base minérale sous forme de pellets ou de films présentaient des propriétés de libération prolongée du médicament pendant 10 heures et plus, en utilisant ainsi la forme des billes comme dans le cas de nos composites préparés, peuvent potentiellement améliorer les paramètres de libération des médicaments (Lee et al., 2003).

Les profils de libération des médicaments incorporés dans les composites ressemblent à celui des hybrides. Par contre, les vitesses de libération en fonction du temps, sont plus lentes que celles des hybrides. Ceci, est du probablement à l’encapsulation des hybrides par l’alginate.

Figure V.24. Modélisation mathématique des profils de libération De l’IBU à partir des hybrides

Tableau V.9. Constantes des cinétiques de libération de DIC à partir des composites d’alginate

Modèle de Higuchi Paramètres

R2 KH (min)1/2 pH=1.2 Alg/DIC qt=0.152 t1/2+0.028 0.922 0.152 Alg/2CECRB-DIC qt =0.145 t1/2+0.179 0.978 0.145 Alg/ZnAl-CDIC qt =0.141 t1/2+0.382 0.952 0.141 pH=7.4 Alg/DIC qt =0.020 t1/2+32.103 0.903 1.020 Alg/2CECRB-DIC qt =1.639 t1/2_{+3.170 0.891 1.639} Alg/ZnAl-CDIC qt =1.512 t1/2+0.170 0.925 1.512

qt : quantité de DIC libérée (%)

Tableau V.10. Constantes des cinétiques de libération de l’IBU à partir des composites d’alginate

Modèle de Higuchi Paramètres

R2 _K H (min)1/2 pH=1.2 Alg/IBU qt =0.254 t1/2+0.460 0.992 0.254 Alg/2CECRB-IBU qt =0.196 t1/2+0.234 0.914 0.196 Alg/ZnAl-CIBU qt =0.071 t1/2+0.477 0.889 0.071 pH=7.4 Alg/IBU qt =0.345 t1/2+19.392 0.903 0.345 Alg/2CECRB-IBU qt =0.245 t1/2_{+15.148 0.929 0.245} Alg/ZnAl-CIBU qt =0.192 t1/2+3.965 0.951 0.192

qt : quantité de l’IBU libérée (%)

V.3.5. Mécanisme proposé pour la formation et de libération des molécules