Cinétique et profils de libération des principes actifs pharmaceutiques

L’étude des cinétiques de libération, est un phénomène important dans le domaine de libération des médicaments. Il se réfère au processus par lequel les molécules médicamenteuses migrent de la position initiale dans le système étudié à la surface extérieure du même système et diffusent dans les milieux simulés gastrique et intestinale (Ray et al ; 2015a, 2015b). Un tel processus est régi par de multiples facteurs, par exemple les propriétés physico-chimiques des molécules actives, les caractéristiques structurelles des matériaux, le milieu de dissolution, et globalement la relation interne entre tous ces facteurs (Fu et Kao., 2010).

Les figures V.18 à V.21, illustrent l’évolution des profils de dissolution de DIC/IBU à partir des différents matériaux hybrides et composites pour des périodes bien déterminées à différents pH (2h à pH =1.2 ; 8h à pH =7.4) et à une température égale à 37°C.

Initialement, le comportement de dissolution à blanc (c.-à-d. les médicaments seuls) des molécules pharmaceutiques (DIC/IBU), a été examiné pour comparer l’effet de l’intercalation dans les hybrides et de l’encapsulation par l’alginate.

V.3.3.1. Etude de la dissolution à blanc

Le diclofenac est un acide organique faible, son pka=4.1 et son logKow=1.56. Il présente

une solubilité négligeable à pH =1.2, donc la dissolution de ce dernier seul est très faible dans le milieu simulé gastrique. Cependant, une dissolution très faible a été observée dès les 10 premières minutes et une libération totale de 4%, a été observée au bout de 2 heures. Dans le

milieu simulé intestinal (pH =7.4), 55% de DIC ont été libérés dès la première heure, le taux de libération passe à 63% à la quatrième heure.

Concernant l’IBU, son pKa=4.9 et logKow=3.96. Il présente une faible solubilité dans le

milieu acide (pH=1.2), le pourcentage de libération atteint des valeurs de 5%. D'un autre côté, l’ibuprofène est dissous rapidement à des valeurs de pH plus élevés, atteignant 40% de quantité libérée dans une solution tampon de phosphate (à pH=7.4) pendant 8 heures.

V.3.3.2. Profils de libération de DIC/IBU à partir des hybrides

Les profils de dissolution des molécules pharmaceutiques à partir des différents hybrides argileux, sont représentés sur les figures V.19 et V.20.

En milieu acide, un taux de dissolution totale égale à 2% de DIC, a été libéré au bout de 120 minutes à partir de l’hybride 2CECRB/DIC, et une libération de 3.5% observée de l’IBU dans le cas de la 2CECRB/IBU.

En milieu de pH=7.4, 40% du médicament DIC ont été libérés au bout de 8 heures dans le cas de 2CECRB/DIC en comparaison avec 20% observée de l’IBU dissout dans le cas de 2CECRB/IBU. Cependant, une libération retardée a été observée dans ce cas à cause de la constante de répartition Kow de l’ibuprofène élevé.

La figure V.18 montre que moins de 2% de DIC sont libérés à partir du ZnAl-C/DIC tandis que moins de 2.5 % d’IBU ont été libérés à partir de ZnAl-C/IBU dans le milieu simulé gastrique (pH=1.2). Il a été montré que la structure de ZnAl-CO3 est détruite dans une solution

acide pour produire un mélange de ZnCl2 et AlCl3 et transforme les anions du DIC/IBU en une

forme moléculaire (puisque le pH du milieu est inférieur au pka de DIC et de l’IBU); conduisant à la précipitation directe de ces molécules, ce qui traduit la faible dissolution.

Les profils de dissolution de DIC/IBU, en milieu neutre de pH=7.4, présentent des

pourcentages de 35% dans le cas de ZnAl-C/DIC par rapport à 15% dans le cas de ZnAl-C/IBU. Puisque le ZnAl-C/DIC est stable en milieu neutre, les anions intercalaires (DIC

et IBU) sont libérés par échange ionique avec les ions phosphates du milieu intestinal, suivi d’une diffusion dans le milieu. Cependant, le taux de libération de DIC/IBU dès les premières minutes jusqu'à 60 minutes est un peu plus rapide que la libération après 60 min. Cela peut être dû au fait que les molécules du DIC/IBU sont, non seulement intercalées dans l'espace interlamellaire, mais sont aussi, adsorbées sur la surface externe des argiles.

Figure V.19. Profils de libération de DIC à partir des hybrides à différents pH

V.3.3.3. Profils de libération à partir des composites

La libération de DIC/IBU, à partir des différents composites d’alginate, en deux milieux de différents pH à une température de 37°C, a été étudiée et les résultats sont montrés dans les figures V.21 et V.22. Tous les profils de libération ont des allures similaires (pour les deux milieux). En milieu acide, toujours la quantité des médicaments libérés est faible. Alors qu’en milieu neutre, les profils de libération sont caractérisés par une phase de libération rapide suivie par une libération retardée.

L’analyse des courbes de libération des deux molécules médicamenteuses, à partir des composites (Alg/DIC, Alg/IBU), est négligeable (1.5% de DIC et 3% de l’IBU) par rapport au milieu neutre qui met en évidence deux périodes distinctes: une période entre 0 et 2 heures, dont la libération est rapide et une autre comprise entre 2 et 8 heures qui donnent des indications sur la stabilité des médicaments en solution. La libération de la majorité des molécules de DIC/IBU à un pH=7.4, a lieu entre 30 et 120 minutes après l’immersion directe des échantillons dans le milieu de dissolution, ensuite la concentration peut s’accroitre lentement jusqu’à la stabilité avec un taux de 50% pour le DIC et 27% pour l’IBU.

Les profils de dissolution des composites (Alg/ZnAl-CDIC, Alg/ZnAl-CIBU, Alg/2CECRB-DIC, Alg/2CECRB-IBU), pH = 1.2, ont été étudiés. Les résultats montrent es quantités libérées faibles.

Après avoir analysé les résultats de libération en milieu simulé intestinal, nous pouvons marquer l’effet de l’alginate sur la libération de DIC/IBU à partir des hybrides. Pour tous les systèmes, nous remarquons une libération, moins rapide, produite principalement par la dissolution et la diffusion des molécules médicamenteuses situées à la surface des systèmes

(Iliescu et al., 2014).

Afin d'étudier l'effet du pH sur le comportement de libération du DIC/IBU à partir des composite d’alginate, une comparaison des différents profils à différents pH a été étudiée. Les données de libération indiquent qu'en augmentant le pH de la solution de 1.2 à 7.4, une augmentation de la quantité libérée est observée. L'alginate avec des groupes carboxylates se dissolve à des valeurs de pH élevées. En conséquence, une libération de médicament plus important de la matrice d'alginate apparaît à un pH plus élevé.

Figure V.21. Profils de libération de DIC à partir des composites à différentes conditions de pH

Figure V.22. Profils de libération de l’IBU à partir des composites à différentes conditions de

V.3.4. Etude du mécanisme de libération