ETIOPATOGÈNIA DEL TDAH

L’evidència científica ens porta a considerar que l’origen del TDAH és multifactorial, producte de la interacció de diversos factors, és per tant, un trastorn complex i heterogeni, l’etiologia del qual no es coneix amb exactitud.

Un breu repàs per aquest origen multifactorial pot ajudar-nos a entendre també la persistència del trastorn a l’edat adulta, les diferents gravetats en la seva presentació, la presència de comorbiditat i el deteriorament funcional que presenten aquests individus.

Per una banda, la investigació provinent d’estudis familiars, de bessons i d’adopció aporta informació suficient per a afirmar que els factors genètics estan involucrats en l’etiologia del TDAH (Faraone & Larsson, 2019).

Un equip internacional en el que participen els EUA, Europa, Escandinàvia, Xina, i Austràlia, han realitzat un estudi de tot el genoma comparant l'ADN de més de 20.000 persones amb TDAH i més de 35.000 sense TDAH. S’identifiquen moltes variants de risc genètic, cadascuna de les quals té un petit efecte en el risc de patir el trastorn. Aquest estudi confirma una causa poligènica per a la majoria dels casos de TDAH, el que significa que moltes variants genètiques, cadascuna amb un efecte molt petit, es combinen per augmentar el risc de la malaltia (Demontis et al., 2019).

Els estudis de família, de bessons i d’ADN mostren que les influències genètiques i ambientals estan parcialment compartides entre el TDAH i molts altres trastorns psiquiàtrics com, l'esquizofrènia, la depressió, el trastorn bipolar, el trastorn de l'espectre autista, el trastorn de conducta, els trastorns de l'alimentació, i els TUS, així com també amb els trastorns somàtics, concretament migranya i obesitat (Anttila et al., 2018; Brikell et al., 2020; Demontis et al., 2019; Faraone & Larsson, 2019; L. Ghirardi et al., 2018; P. H. Lee et al., 2019; Tylee et al., 2018; Weber et al., 2015).

L'alt grau de correlació genètica entre molts dels trastorns mentals suggereix una

altres tipus de trastorns, i subratlla la necessitat de perfeccionar els diagnòstics psiquiàtrics. Les anàlisis genètiques poden proporcionar una important solidesa per donar suport a aquesta reestructuració de la nosologia psiquiàtrica, que probablement requereix la incorporació de molts altres nivells d'informació (Anttila et al., 2018).

Cal destacar que tot i aquest component genètic en l’etiologia del trastorn, les dades aportades fins al moment suggereixen que aproximadament entre el 20% i el 30% de la variabilitat fenotípica observada podria atribuir-se a factors ambientals no compartits com ara l’exposició prenatal al tabac, la prematuritat o el baix pes en néixer (Cortese & Coghill, 2018). Així doncs, actualment es considera que el resultat de la interacció entre una predisposició genètica a desenvolupar la malaltia i l’exposició a determinades circumstàncies que n’afavoreixen l’expressió és el que condiciona l’aparició del TDAH (Faraone et al., 2015a).

Segons els estudis de bessons realitzats a diferents zones del món com els Estats Units, Europa, Escandinàvia i Austràlia han trobat que els gens i la seva interacció amb el medi ambient juguen un paper substancial en l’origen del TDAH (Faraone & Larsson, 2019; E.

Pettersson et al., 2019).

En un metanàlisi amb més de 10.000 participants provinents de 33 estudis reporta una correlació entre la càrrega de plom i els símptomes de TDAH (Goodlad, Marcus, & Fulton, 2013). En un altre metanàlisi més recent de 14 estudis amb més de 17.000 nens es conclou que els nivells més alts de plom a la sang estan associats amb un major risc de TDAH (Nilsen & Tulve, 2020).

Diversos metanàlisis han trobat que l'exposició prenatal al fum del tabac durant l’embaràs està associada amb un augment de més del 50% en la incidència del TDAH (Dong et al., 2018; L. Huang et al., 2018; Nilsen & Tulve, 2020). Tot i que aquesta associació s'ha observat en grans poblacions, desapareix després d’ajustar els antecedents familiars de TDAH, el que indica que l'associació entre fumar durant l'embaràs i el TDAH pot ser degut a

factors familiars o genètics que estan augmentant el risc de fumar i de tenir TDAH (Joelsson et al., 2016; Obel et al., 2016; Skoglund, Chen, D’Onofrio, Lichtenstein, & Larsson, 2014).

Per una altra banda, diversos estudis associen el consum de fàrmacs durant l’embaràs amb un augment del risc de patir TDAH, com seria el cas de l'ús prenatal de paracetamol per part de la mare (Ystrom et al., 2017).

Donada l'arquitectura poligènica i heterogènica del trastorn i la limitada superposició entre els estudis genètics, hi ha un interès creixent en estudiar els mecanismes epigenètics, com els microRNA, que modulen l'expressió dels gens i poden contribuir al fenotip. Així, un estudi exhaustiu revela nous perfils d'expressió de microRNA aberrants en el TDAH, proporciona nous coneixements sobre els mecanismes que contribueixen al trastorn i destaca prometedors candidats com a biomarcadors perifèrics (Cristina Sánchez-Mora et al., 2019).

Atès que fins ara només s'ha realitzat un nombre limitat d'estudis d'associació de l'epigenoma del TDAH i que s'han centrat principalment en mostres pediàtriques i poblacionals, s’ha realitzat un estudi d'associació de l'epigenoma en una mostra clínica d'adults amb TDAH. Les troballes recolzen el paper de la metilació de l'ADN en el TDAH i emfatitzen la necessitat d'esforços addicionals en mostres més grans per aclarir el paper dels mecanismes epigenètics en el TDAH al llarg de la vida (Rovira et al., 2020).

Per una altra banda, l'evidència científica reconeix com la microbiota intestinal podria ser un factor de risc ambiental que pot contribuir al desenvolupament de trastorns mentals degut a una interacció amb el cervell. Els investigadors s'han centrat en la identificació d'espècies bacterianes associades a les condicions patològiques. A l'actualitat, les espècies bacterianes que formen la flora intestinal no estan totalment definides. Les aproximacions metagenòmiques podran ajudar a caracteritzar l'ecosistema microbià intestinal de pacients amb TDAH i contribuiran a definir les vies de connexió microbioma - intestí - cervell. Això és important perquè en un futur pot aportar informar sobre els biomarcadors implicats en el

noves teories sobre l'impacte de determinats nutrients específics en aquesta patologia (Richarte et al., 2018).

En aquesta línea, dos metanàlisis, un que inclou onze estudis amb més de 2.300 participants, i un altre de dotze estudis amb més de 6.000 participants, troben evidència de deficiència de ferro en joves amb TDAH (Tseng et al., 2018; Wang, Huang, Zhang, Qu, &

Mu, 2017). Altres autors han reportat una associació entre nivells baixos de l’àcid gras omega-3 i el TDAH (Bonvicini, Faraone, & Scassellati, 2016).

Diversos estudis han trobat també relació entre el baix pes en néixer i la prematuritat i el TDAH. Un metanàlisi de dotze estudis amb més de 6.000 participants troba un augment en la taxa de TDAH entre els nadons molt prematurs o de baix pes al néixer (Franz et al., 2018). Un altre metanàlisi, que combina 85 estudis amb un total de més de 4,6 milions de naixements, troba correlació entre el baix pes al néixer i el TDAH (Momany, Kamradt, &

Nikolas, 2018).

En un estudi realitzat amb una cohort de població danesa, es comparen més de 29.000 nens nascuts de dones que havien perdut un parent proper durant l'embaràs, amb un milió de nens nascuts de dones que no havien perdut cap familiar. Segons els resultats obtinguts es conclou que els nens nascuts de dones que han perdut un familiar durant l’embaràs tenen el doble de probabilitats de tenir un TDAH (Li, Olsen, Vestergaard, & Obel, 2010).

Segons un estudi longitudinal sobre la salut dels adolescents fet amb més de 14.000 participants de la població dels Estats Units, es troben associacions entre factors de risc familiar de maltractament infantil i TDAH (Ouyang, Fang, Mercy, Perou, & Grosse, 2008).

Per una altra banda, els estudis neurocognitius, neurofisiològics i de neuroimatge mostren una correlació entre els símptomes d’inatenció, d’hiperactivitat i d’impulsivitat del TDAH i les alteracions de la funció cerebral (Liston, Malter Cohen, Teslovich, Levenson, & Casey, 2011; Ramos-Quiroga et al., 2013).