G. Les effets de l’administration du kisspeptide
2. Efficacité des différents modes d’administration
Injection unique :
Chez la brebis ovariectomisée, la stimulation de la sécrétion de LH suite à une
injection unique de 10 µg de KP-10 est transitoire. Un retour des concentrations de l’hormone
au niveau basal est observé 2 heures après l’injection. Il existe une relation entre la dose
injectée et la réponse obtenue (stimulation de la sécrétion de LH) mais dans une plage réduite
(de 10 à 40 µg). En effet, l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de LH ne
diffère plus entre une injection unique de 40 µg et de 160 µg de KP-10 (Caraty et al., 2007).
Afin d’obtenir une stimulation plus prolongée des gonadotropines, certaines équipes se sont
tournées vers des injections répétées ou encore vers une administration continue sous forme
de perfusion de KP.
Injections répétées :
Chez le rat mâle adulte, quatre injections i.v. répétées de 10 µg de KP-10 toutes les 75
minutes induisent des pulses de LH associés à chaque injection. De plus, chaque pulse est
identique en terme d’amplitude, de durée, et de quantité de LH sécrétée (Tovar et al., 2006).
Après chaque injection, la LH est immédiatement stimulée, mais le niveau en LH atteint n’est
pas maintenu et approche le niveau basal au bout des 75 minutes.
Chez le singe mâle pré-pubère ayant reçu au préalable une injection de GnRH, des
perfusions i.v. de 2 µg de KP-10 pendant une minute, répétées toutes les heures pendant 48
heures, induisent des pics de LH associés à chaque perfusion. Le même profil est observé
pour la FSH, mais avec des amplitudes de réponse plus faibles (Plant et al., 2006).
Chez l’agnelle prépubère, une administration de 20 µg de KP par voie i.v. toutes les
heures pendant 24 heures induit des pulses de LH associés à chaque administration, et par
conséquent augmente la fréquence et l’amplitude des pulses de LH, ainsi que la concentration
plasmatique de la LH et de l’E2. Après 17 heures de traitement, un pic le LH de type
pré-ovulatoire est observé, associé à une élévation de la concentration plasmatique en P4, 5 jours
après le traitement chez 4/6 agnelles (Redmond et al., 2011).
Perfusions :
Chez le singe mâle pré-pubère ayant reçu au préalable une injection de GnRH, une
perfusion i.v. continue de KP-10 à raison de 100 µg/h pendant 98 heures induit une
stimulation de la sécrétion de LH qui atteint des concentrations maximales après 1 à 2 heures
de perfusion, puis les concentrations plasmatiques en LH diminuent pour retourner au niveau
basal après 12 heures de perfusion. Ce niveau basal est maintenu pendant le reste de la
perfusion de KP-10 (Seminara et al., 2006).
Chez le rat mâle adulte, une perfusion sous-cutanée de KP-54 à raison de 340 µg/jour
pendant 13 jours entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de la LH et de la
testostérone durant le premier jour de perfusion, puis les niveaux diminuent dès le deuxième
jour, à des taux semblables à ceux observés chez les rats recevant uniquement du sérum
physiologique. Durant le reste de la perfusion, et malgré la présence du KP-54, les niveaux en
LH et en testostérone restent identiques entre les deux groupes. A la fin des 13 jours de
perfusion, le poids testiculaire ainsi que les niveaux d’inhibine diffèrent entre les groupes,
avec un poids testiculaire et un niveau d’inhibine plus faible chez les rats perfusés avec le
KP-54 (Thompson et al., 2006).
L’ensemble de ces données suggère une désensibilisation du GPR54 suite à une
exposition prolongée au KP, provoquant ainsi un effet inhibiteur sur l’axe
hypothalamo-hypophyso-gonadique. Il est à noter que les doses utilisées dans ces expériences de perfusion
sont relativement élevées (34 µg.kg-1.h-1 pour le singe, et 11,34 µg.kg-1.h-1 pour le rat).
D’autre part, il a été rapporté chez le rat mâle adulte une dégénérescence testiculaire au bout
de 12 heures de perfusion sous-cutanée de KP-54 (50 nmol par jour) alors que les
gonadotropines sont toujours à des niveaux élevés, ce qui suggère que cette dégénérescence
interviendrait indépendamment d’une désensibilisation des récepteurs GPR54. Un
prétraitement avec un antagoniste de la GnRH empêche cette dégénérescence et suggère que
de fortes doses de KP entraînent une hyperstimulation de l’axe
hypothalamo-hypophyso-gonadique (Thompson et al., 2009).
Chez la ratte adulte, une perfusion intracerebroventriculaire de KP-10 à la dose de 10
µg/jour pendant 7 jours induit une stimulation transitoire de la LH pendant 48 heures, et une
augmentation de la FSH de façon progressive et continue pendant les 7 jours de perfusion. La
désensibilisation du GPR54 ne serait donc pas l’unique explication de la stimulation
transitoire de la LH observée dans plusieurs études (Roa et al., 2008b).
En résumé, une stimulation transitoire des gonadotropines, de l’ordre de quelques
dizaines de minutes, est observée suite à des injections (uniques ou répétées) de KP. En
Progestérone (14 j)
Heures après retrait de la progestérone
0
20
40
60
80
26 30 34 38 42 46 50 54 58 62
KP-10
LH (n
g/
ml)
phy
//
Progestérone (14 j)
Heures après retrait de la progestérone
0
20
40
60
80
26 30 34 38 42 46 50 54 58 62
KP-10
LH (n
g/
ml)
phy
//
Figure 1.13 : Effet d’une perfusion de sérum physiologique (vert) ou de KP-10 à la dose de 700
µg/h (rouge) pendant 8 heures, 30 heures après le retrait de la P4, sur le démarrage du pic
préovulatoire de LH chez la brebis cyclique. D’après (Caraty et al., 2007).
Figure 1.14 : Effet d’une perfusion de KP-10 à la dose de 20 µg/h pendant 43 heures sur la
sécrétion de LH et d’E2 pendant la période d’anoestrus, chez 9 brebis (moyenne ± SEM) ayant
ovulé pendant la perfusion (A) et chez une brebis n’ayant pas ovulé pendant la perfusion (B). Le
début de la perfusion est représenté par la flèche verticale (Sebert et al., 2010).
revanche, une perfusion de KP est capable d’induire une stimulation plus prolongée de
la LH, mais qui ne semble pas pouvoir être maintenue au-delà d’une journée.
Dans le document
Le kisspeptide : nouvelle molécule pour la maîtrise du cycle chez la jument ?
(Page 128-134)