Efficacité de la déprescription d’un antipsychotiques

La recherche documentaire a permis de repérer une revue systématique réalisée par le groupe Cochrane [Declercq et al., 2013], qui a étudié l’arrêt des antipsychotiques par rapport à leur poursuite dans le traitement des SCPD chez des personnes âgées atteintes de démence. Dans cette revue, jugée de bonne qualité méthodologique (annexe C), 9 ECRA ont été inclus, dont seuls 5 répondaient aux critères d’inclusion fixés pour la présente revue systématique. Aucune étude pertinente publiée postérieurement à cette revue Cochrane n’a été repérée.

Les résultats des 5 ECRA précités ont été extraits (annexe F, tableau F.6) à partir des articles originaux [Ballard et al., 2009; Ballard et al., 2008; Ruths et al., 2008; Ballard et al., 2004; Van Reekum et al., 2002; Bridges-Parlet et al., 1997] selon les paramètres de résultats suivants :

• Succès de l’arrêt de l’antipsychotique, défini dans la revue Cochrane [Declercq et al., 2013]

comme la capacité des patients à terminer l’étude sans arrêt prématuré attribuable à une aggravation des symptômes neuropsychiatriques, ou par l’absence de reprise d’un antipsychotiques en cours d’étude;

• Évolution des SCPD;

• Mortalité;

• Qualité de vie.

Les résultats relatifs aux fonctions cognitives, au fonctionnement global, aux limitations fonctionnelles, aux effets indésirables, au sommeil ou aux autres paramètres étudiés par le groupe Cochrane [Declercq et al., 2013] n’ont pas été extraits, car ils ne faisaient pas partie des critères d’inclusion définis pour la présente revue systématique.

Les 5 ECRA ont été réalisés en double insu et en groupes parallèles. Ils ont inclus un total de 389 patients atteints de démence et traités par antipsychotiques, parmi lesquels 194 ont arrêté leur traitement et 195 l’ont poursuivi. Leur âge moyen était supérieur à 80 ans. À l’inclusion, l’antipsychotique devait être utilisé à dose stable depuis au moins 3 mois et compris dans l’intervalle thérapeutique spécifié dans la notice d’information relative à chaque produit [Declercq et al., 2013]. Lorsque l’information était indiquée, la durée médiane (ou moyenne, le cas échéant) du traitement par antipsychotiques était supérieure à un an. Les patients étaient traités à l’inclusion par un antipsychotiques de première génération ou par un antipsychotiques atypique (rispéridone principalement), sauf dans l’étude la plus ancienne qui a inclus

uniquement des patients traités par antipsychotiques de première génération [Bridges-Parlet et al., 1997]. L’arrêt de l’antipsychotique a été abrupt dans 3 études, progressif dans une étude [Van Reekum et al., 2002], et abrupt ou progressif dans une étude [Bridges-Parlet et al., 1997].

Dans tous les cas, l’ antipsychotique arrêté était remplacé par un placébo; 2 études ont fourni des résultats à 4 semaines, et 3 études ont indiqué des résultats à 3 mois ou plus [Ballard et al., 2009; Ballard et al., 2008; Ballard et al., 2004; Van Reekum et al., 2002].

Afin de repérer des recommandations de bonnes pratiques cliniques et d’autres renseignements pertinents relatifs à la déprescription des antipsychotiques, 2 GPC [Reus et al., 2016; CCSMH, 2014; CCSMH, 2006] et 7 documents issus de la littérature grise [Primary Health Tasmania, 2015;

Scottish Government Model of Care Polypharmacy Working Group, 2015; MSSS, 2014a;

PrescQIPP, 2014; Bpac^nz, 2008; CCCDTD3, 2007] ont été consultés.

2.2.1.2 Qualité méthodologique des études retenues

Le risque de biais des 5 ECRA, évalué par le groupe Cochrane [Declercq et al., 2013] sur 6 critères, a majoritairement été jugé faible pour l’insu et la communication des résultats, et incertain pour la procédure de répartition aléatoire et le recrutement des participants. L’étude de la meilleure qualité méthodologique globale était l’étude DART-AD [Ballard et al., 2009;

Ballard et al., 2008].

2.2.1.3 Synthèse des résultats selon les paramètres 2.2.1.3.1 Succès de l’arrêt de l’antipsychotique

L'arrêt prématuré de certaines études en raison d'une détérioration du comportement du ou des patients a été rapporté dans 4 ECRA sur les 5 retenus [Ballard et al., 2008; Ballard et al., 2004;

Van Reekum et al., 2002; Bridges-Parlet et al., 1997] (annexe F, tableau F.6). La différence entre les groupes concernant la proportion de ces arrêts n’a pas été statistiquement significative, mais une tendance à une proportion d’arrêts plus importante dans le groupe des patients qui ont interrompu la prise de leur antipsychotiques a été observée dans 3 de ces études, avec en particulier une augmentation de 33 % du risque d’arrêt lié à une détérioration du

comportement, non significative, rapportée à 6 mois dans l’étude de Van Reekum [2002].

La reprise des antipsychotiques dans le groupe des patients qui avaient arrêté leur traitement a été rapportée dans 2 ECRA [Ruths et al., 2008; Bridges-Parlet et al., 1997]. Dans l’étude de Bridges-Parlet publiée en 1997, 1 patient sur 22 (4,6 %), traité à l’inclusion par de la thioridazine à une dose supérieure à 50 mg en équivalent chlorpromazine, a dû reprendre son traitement en raison d’une augmentation marquée de ses comportements d’agressivité physique. Ces

comportements ont cessé à la reprise du traitement. Dans l’étude de Ruths parue en 2008, 4 patients sur 27 (14,8 %) ont recommencé la prise de leurs antipsychotiques, parmi lesquels 2 présentaient des scores de symptômes stables sur le Neuropsychiatric Inventory (NPI) et 2 des scores détériorés. Les auteurs de cette étude [Ruths et al., 2008] ont souligné que des facteurs autres que ceux captés par le NPI ont pu influer sur la décision de reprise de l’antipsychotique, tels que la détresse des soignants et le manque de personnel.

2.2.1.3.2 Évolution des SCPD Les SCPD ont été évalués dans :

• 3 ECRA par le NPI, version intégrale [Ballard et al., 2008; Ballard et al., 2004] ou abrégée [Ruths et al., 2008];

• 1 ECRA par le Physically Agressive Behavior [Bridges-Parlet et al., 1997];

• 1 ECRA par le BEHAVE-AD (Behavioral Pathology in Alzheimer’s Disease) et par la ROAS (Retrospective Overt Aggression Scale) en ce qui concerne l’agressivité. Cependant, les auteurs [Van Reekum et al., 2002] n’ont pas rapporté les scores mesurés, donc les résultats de cette étude n’ont pas été pris en considération.

Les résultats de ces études ne montrent pas de différences statiquement significatives entre les groupes après 4 semaines, 3 mois, ou 6 mois le cas échéant (annexe F, tableau F.6). Cependant, après 12 mois, une détérioration statistiquement plus importante du score total NPI a été observée dans une étude chez les patients qui avaient arrêté leur antipsychotiques par rapport à ceux qui avaient continué leur traitement (différence moyenne (DM) [AP - placébo]= - 10 points, IC 95 % - 20,1 à - 1,7) [Ballard et al., 2008]. L’analyse par groupe selon le score NPI initial prévue au protocole de l’étude a révélé l’existence d’une différence accrue entre les groupes chez les patients qui avaient un NPI ≥ 15 points (DM [AP - placébo] = - 16 points, IC 95 % - 32,5 à - 1,2), et à l’inverse, une différence moins prononcée, non statistiquement significative, chez les patients qui avaient un NPI ≤ 14 (DM [AP - placébo] = - 5,2 points, IC 95 % - 15,8 à 5,4). Toutefois, le test d’interaction entre les sous-groupes n’a pas été statiquement significatif (puissance insuffisante, selon les auteurs). Ces résultats à 12 mois doivent être considérés avec prudence compte tenu de l’attrition particulièrement importante (seuls 36 % des patients ont été inclus dans l’analyse à 12 mois). Les résultats d’une seconde étude [Ballard et al., 2004] ont également suggéré que les patients qui avaient un score NPI ≥ 15 à l’inclusion étaient plus susceptibles de développer une aggravation marquée des SCPD après l’arrêt de l’antipsychotique. Par ailleurs, dans 2 études, des analyses réalisées par les auteurs selon les caractéristiques initiales des patients ont suggéré que de plus fortes doses d’antipsychotiques à l’inclusion constitueraient un facteur prédictif de l’aggravation du comportement [Ruths et al., 2008; Van Reekum et al., 2002].

En raison de la diversité des échelles utilisées d’une étude à l’autre pour évaluer les SCPD, les auteurs de la revue Cochrane [Declercq et al., 2013] ont pu effectuer une méta-analyse avec seulement 2 études, celles qui avaient utilisé la version intégrale du NPI [Ballard et al., 2008;

Ballard et al., 2004]. Les résultats de cette analyse, réalisée sur un total de 194 patients, n’ont pas montré de différence statistiquement significative du score total NPI, mesuré après 3 mois, entre les patients qui avaient arrêté leur antipsychotiques et ceux qui avaient poursuivi leur traitement (annexe F, tableau F.7).

2.2.1.3.3 Mortalité

La mortalité a été étudiée dans un seul ECRA [Ballard et al., 2009] (annexe F, tableau F.6).

À 12 mois, il a été observé une augmentation non statistiquement significative de la mortalité chez les patients qui avaient poursuivi leur antipsychotiques par rapport à ceux qui l'avaient arrêté (probabilité cumulative de survie de 70 % [IC 95 % : 57,5 à 79,9 %] versus 77 % [IC 95 % : 64,2 à 85,2 %]. Cette différence entre les groupes a persisté et elle a été plus prononcée avec le temps. L’analyse réalisée sur l’ensemble de la période de suivi, qui s’étendait jusqu’à 54 mois, a montré un risque accru de mortalité chez les patients qui avaient poursuivi leur traitement aux antipsychotiques par rapport à ceux qui l'avaient arrêté (rapport de risque instantané = 0,58, [IC 95 % : 0,35 à 0,95]). Les résultats de cet essai au-delà de 12 mois doivent cependant être interprétés avec prudence en raison, notamment, du fait qu’après ce terme l’insu n’était pas conservé et les traitements appliqués n’étaient plus encadrés (en particulier, il n’est pas connu si les patients du groupe arrêt ont reçu ou non un antipsychotique, et si ceux du groupe

antipsychotiques ont arrêté leur traitement).

2.2.1.3.4 Qualité de vie

Une seule étude a rapporté des résultats sur la qualité de vie des patients [Ballard et al., 2004], évaluée par le Dementia Care Mapping (DCM). Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes à 3 mois (annexe F, tableau F.6).

2.2.1.4 Résumé des recommandations des guides de pratique clinique et des documents issus de la littérature grise

Tous les GPC retenus pour ce volet de la revue systématique comprennent des

recommandations relatives à la déprescription des antipsychotiques (annexe F, tableau F.8) : celui de l’American Psychiatric Association [Reus et al., 2016], du Canadian Coalition for Seniors’

Mental Health [CCSMH, 2014; CCSMH, 2006] et de la 3^e Canadian Consensus Conference on Diagnosis and Treatment of Dementia [CCCDTD3, 2007]. Une réduction progressive des doses d’antipsychotique et/ou un arrêt de traitement y sont recommandés. Toutefois, les critères d’amorce de ces actions diffèrent d'un document à l'autre :

• Le CCSMH recommande une évaluation régulière, par exemple tous les 3 à 6 mois, en vue d’une réduction des doses ou d’un arrêt de l’antipsychotique;

• La 3^e CCCDTD recommande de tenter une réduction des doses et un arrêt de l’antipsychotique après une période de stabilité des symptômes de 3 mois;

• L’APA fait une distinction en fonction de la réponse clinique [Reus et al., 2016] :

– si réponse absente : réduction des doses et arrêt après 4 semaines d’antipsychotique à dose suffisante;

– si réponse adéquate : tenter une réduction des doses et un arrêt de l’antipsychotique dans les 4 mois suivant l’amorce du traitement, sauf en cas d’antécédents de récidive des symptômes lors de précédentes tentatives de diminution des doses.

Aucun de ces documents ne formule de recommandations sur les modalités de la réduction des doses (durée du processus, pourcentage de réduction des doses).

L’APA ajoute 3 recommandations (consensus d’experts) à celles indiquées ci-dessus :

• La réévaluation des risques et avantages du traitement en cas d’effets indésirables cliniquement significatifs;

• Le principe d’une décision concertée avec le patient et ses proches concernant la diminution de la dose pour les patients qui ont montré une réponse positive;

• Une évaluation des symptômes au minimum mensuelle pendant la période de réduction des doses, et pendant au moins 4 mois après l’arrêt.

Les documents de la littérature grise qui ont été retenus pour le présent volet de la revue

systématique proposent également une tentative de déprescription des antipsychotiques après 3 à 6 mois de stabilité comportementale. Ces documents sont toutefois plus explicites que les GPC et les conférences consensuelles concernant les modalités de sevrage graduel; tous, hormis celui du MSSS, proposent un plan modèle de déprescription. Ce plan diffère toutefois d’un document

En résumé…

- Les résultats des études sur les taux de succès du retrait des antipsychotiques et sur

l’évolution des SCPD suggèrent que l’arrêt des antipsychotiques chez des patients en CHSLD atteints de TNC majeurs avec SCPD pourrait être fait chez la majorité d’entre eux sans modification significative de leur comportement.

• Toutefois, la faible puissance statistique des études invite à la prudence quant à

l’interprétation des données, en particulier celles concernant les patients dont les symptômes sont plus sévères que la moyenne.

à l’autre. Par exemple, Deprescribing.org [2016] suggère de diminuer la dose originale de 25 % toutes les semaines ou 2 semaines, alors que le Primary Health Tasmania [2015] et le Bpac^nz [2008] proposent une réduction de 50 % toutes les 2 semaines, et d’arrêter après 2 semaines à la dose minimale. Certains documents proposent également un suivi hebdomadaire ou bimensuel durant la déprescription, ainsi que des stratégies à adopter en cas de rechute des symptômes : reprise de l’antipsychotique à la dernière dose efficace [Deprescribing.org, 2016; MSSS, 2014a], emploi d’approches non pharmacologiques [Deprescribing.org, 2016; PrescQIPP, 2014] ou changement d’antipsychotique [Deprescribing.org, 2016]. L’importance de la collaboration des patients et des soignants au processus de déprescription est soulignée dans deux des documents retenus [Deprescribing.org, 2016; PrescQIPP, 2014].

2.2.2 Efficacité des programmes d’interventions multiples