Effets sur le système immunitaire

2.3.1. Effets hémato-toxiques

Les eff ets h ématotoxiques des trichot hécènes se manifest ent à plusieurs niveaux (Tableau 2). L’hématotoxicité se caractérise par la modification des paramètres hématologiques notamment la modification de la formule sanguine. La destruction des cellules circulantes ou la production insuffisante des cellules hématopoïetiques de la moelle osseuse sont à l’ origine de ces modifications. Les troubles hématologiques i nduits par les trichothécènes sont notamment liés à leur forte myélotoxicité (Parent-Massin, 2004).

In vivo, des anémies, une diminution de la con centration en hémoglobi ne et une chute

de l’ hématocrite ont été d écrites dans diverses espèces (P arent-Massin, 2004). L’ intoxication par de fortes doses pendant des sem aines conduit à une aném ie non régénérative, mais à des doses proche s de celles des ali ments conta minés, aucune alt ération des plaquettes ou des hématies n’est observée.

In vitro, la toxine T-2 entraîne la ly se to tale des globules rouges 6 heures après

l’exposition à une concentration de 200 μg/ml. La proximité des d oses lytiques et non l ytiques suggère que la toxine T-2 agirait co mme les an tibiotiques pol yènes qui s’int ercalent dans la membrane c ellulaire jusqu’ à produire une ly se cellulaire r apide (Rizzo et al., 1992). L’érythrolyse est influencée par l’ espèce et apparaît tributaire de la présenc e de phosphatidylcholine dans la membrane cellulaire : seuls les an imaux monogastriques (porc, cochon d’ inde, lapin, rat, souris, chien et chev al) possédan t de la phosphatidy lcholine membranaire présentent une hémolyse (DeLoach et al., 1987).

Les di minutions du nombre de globules blancs (l eucopénie) apparaissent é galement après exposition aux trichothécènes dans beauc oup d’espèces y compris le porc (Rotter et al., 1994). In vivo comme in vitro, la toxine T-2 a un effet activate ur à faible dose et un effet inhibiteur à forte dose sur l’expansion clonale des lymphocytes B et T (Johannisson et al., 1999; Minervini et al., 2005) . L’incubation de globules bla ncs humains en présence de toxine T- 2, provoque également des modifications morphologiques des granuloc ytes (Yarom et al., 1984). Dans des modèles m urins, l’exposition à la t oxine T-2 par i njection intraveineuse ou par l’alimentation conduit à une diminution des cellules de l’immunité notamment celles à division rapide comme les lymphocytes circulants (Holladay et al., 1993) mais également les thymocytes et splénocytes (Friend et al., 1983; Islam et al., 1998).

Les données recueillies chez le porc sont parcella ires et parfois contradictoires. Chez des porcs nourris avec un aliment contaminé par 10 mg de T-2/kg, certains paramètres sanguins sont modifiés : le taux de trigly cérides est augmenté et l'urémie diminuée (Harvey et al., 1990).

Figure 8 : Description des mécanismes moléculaires d’action des trichothécènes (Pestka et al., 2004)

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Le nom bre d e globules ro uges, le taux d' hémoglobine et le pou rcentage de ly mphocytes T diminuent lorsque l'aliment renferme 2 ou 3 mg/kg de T-2 (Rafai et al., 1995). Il a également été observé une leucocytose suivie d’une leucopénie après l'injection intraveineuse de 0,6 mg de T- 2/kg à des porcs (Lorenzana et al., 1985). I nversement, d’ap rès (Harvey et al., 1990), la consommation d' un alim ent contam iné par 10 mg de T-2/kg ne modifie pas le no mbre de leucocytes ni d'érythrocytes, mais provoque une anémie microcytaire hypochrome.

2.3.2. Effets immuno-toxiques

Historiquement les tric hothécènes ont été c onsidérés c omme de s agents immunosuppresseurs. L es toxines fongi ques conduis ent d’ ailleurs à une i mmunité dim inuée (Corrier, 1991). Cependant, la dose d’exposition ainsi que la dur ée peut également conduire à un effet i mmuno-stimulateur de ces co mposés (Figure 8 ). L’exposition répétée aux trichothécènes augmente la sensibilité à de nom breux pathogènes co mme les salmonelles et la listera. Une étude a également montré qu’un prétraitement des cellules avec du LPS les r end aptes à mieux répondre au déoxynival énol (un trichothécène) (Islam et al., 2006). Ces résultats suggèrent qu ’un prem ier signal de da nger (Mat zinger, 200 2) d oit reprogra mmer le sy stème immunitaire de l’hôte et le rendre sensible à un second signal. Cette résistance serait notamment due à la migration des macrophages dans les tis sus et à l’augmentati on de leur phagoc ytose (Bondy et al., 2000).

Le sy stème immunitaire est la cible principale de la toxine T-2. Les mécanismes d’action de ces composés sont connus (Grove, 2007), et leurs effets sur la sous unité ribosomale 28S aussi, notamment dan s la lignée murine de macrophage RAW264.7 (Li et al., 2008). La toxine T-2 est cy totoxique pour les monocytes humains, les monocytes en cours de différenciation en macrophages, et les macrophages immatures. La différenciation des monocytes en m acrophages est réduite en présence de 10nM de T-2 et se traduit par une inhibition de la phagocy tose, de l’endocy tose, de la production de radicaux ox ygénés et d e la sécrétion de TNFα. Cette même dose de T-2 inhibe la maturation des cell ules dendritiques humaines alors incapables de présenter l’antigène, de co-stimuler les lymphocytes, d’induire la prolifération lymphocytaire et de sécr éter les interleukines 10 et 12. Cependant, les cellules dendritiques gardent leur capacité de migration et leur pouv oir d’endocytose (Hy mery et al., 2006b). Cet effet est moins prononcé à 1 nM (Hymery et al., 2 006b; Hymery et al., 20 09). Les valeurs des concentrations inhibitrices (CI50) après 24h ou 48h d'exposition ont été fixées à 38nM et 20nM. La sensib ilité à la toxine est plus im portante pour les monocytes relativement aux cellules différenciées. In vitro, la fonctionnalité des macrophages alvéolaires de rat est perturbée par la T-2 (10-7 _{M) et se traduit par une diminution de la phagocytose (Sorenson et al.,}

1986). Les effets de la toxine T-2 sont ég alement connus pour rédui re la production de cytokines par les macrophages péritonéaux et les cellules T des ganglions ly mphatiques (Ahmadi et al., 2008) . Dans cette étude, la produ ction d ’IL1β est réduite de manière dose dépendante. La productio n d ’autres cytokines comme TNF α et IL12 est augmentée pour des doses faibles de 0.001 à 0.1 ng/ml mais réduite pour des doses au delà de 1 ng/ml.

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2.3.3. Effets des trichothécènes sur les TLRs.

Les effets des mycotoxines sur les récepteurs de type TLR ne sont pas connus. En effet une seule étude fait mention de trichothécènes et de récepteurs TLRs (Pestka et al., 2006). Dans cette étude un modèle de macrophages in vitro (RAW264.7) a été utilisé pour déterm iner si une pré-exposition à des ag onistes TLRs modifiait l’expression de cy tokines inflammatoires produites lors de l’exposit ion au déoxynivalénol (DON). Cette étude montre qu’une première exposition aux agonistes TLRs notamment TLR4 augmente l’ expression des ARNm co dant pour les cy tokines IL1 β, IL-6 et TNF α quand les cellule s sont ensuite sou mises au déoxynivalenol. Ces résultats suggèrent que la pré-activation des TLRs est susceptible de rendre les macrophages très sensibles à une induction de l'expression des gènes pro-inflammatoires par les xénobiotiques. Néan moins, à ma connaissance, aucune étude n’est disponible sur les ef fets d’un prétraitement par la toxine T-2 sur la réponse induite par les TLRs.

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Chapitre 3 – Organisation et fonctionnement du