Effets secondaires principaux

Ce traitement nécessite une prise en charge spécialisée, car les complications sont fréquentes. Elles comprennent :

- Le retard de cicatrisation du fait de la limitation de l’angiogénèse. Cette complication nécessite de respecter un délai de plus de 4 semaines entre la chirurgie et la mise en route du traitement.

110 - Les perforations intestinales, liées au mécanisme d’action de la molécule, pouvant menacer le pronostic vital du patient.

- Les hémorragies digestives ou extra-digestives. Les hémorragies digestives sont notamment fréquentes en cas de lésion tumorale laissée en place.

- L’hypertension artérielle, très fréquente, peut atteindre plus de 40 % des patients. En fonction de la gravité de cette hypertension, elle peut nécessiter une surveillance stricte, l’ajout d’un traitement anti-HTA (mono ou bithérapie) et peut conduire à arrêter le traitement en cas de survenue d’un HTA non contrôlée par les antihypertenseurs.

- Les autres effets secondaires (fatigue, nausées, vomissements, diarrhées) sont moins spécifiques et nécessitent un traitement symptomatique bien conduit.

ii. Cetuximab

1- Classe thérapeutique

De même que le Bévacizumab, le Cétuximab appartient à la famille des biothérapies. C’est un anticorps qui va agir sur la partie extracellulaire du récepteur du facteur de croissance épidermique humaine (EGFR) [83].

En l’absence de Cetuximab, la stimulation de ces récepteurs entraîne leur dimérisation, point de départ d’une transmission du signal, ayant pour finalité l’activation de « Ras », entraînant finalement la stimulation de la division cellulaire et donc la prolifération cellulaire, et ce aussi bien pour les cellules saines que pour les cellules tumorales.

En présence de Cetuximab, on observe également une dimérisation des récepteurs EGFR. Cette dimérisation ne s’accompagne toutefois pas d’une phosphorylation des récepteurs, ce qui entraîne finalement une internalisation du complexe récepteurs-anticorps monoclonal, qui sera détruit par lyse au sein d’un lysosome. Cela n’entraînera pas de stimulation de croissance sur la cellule et aboutira à l’induction de l’apoptose cellulaire.

Dans une tumeur, il n’est pas rare qu’un clone de cellule tumorale présente des mutations, avec des anomalies dans les mécanismes d’activation ou d’inactivation de la prolifération cellulaire. C’est le cas lors de la mutation de « Ras », mutation retrouvée dans 30 à 60% des lésions tumorales d’origine colorectale. Cette mutation entraîne une activation permanente de « Ras », quelque soit le statut activé ou inhibé du récepteur EGFR, rendant inutile l’action du Cetuximab. Plusieurs études ont prouvé l’absence de réponse de la lésion tumorale au

111 Cetuximab en cas de mutation de « Ras ». Les résultats des méta-analyses sont concordants dans ce sens [84], et l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) a conclu sur l’absence d’indication de Cétuximab en cas de mutation des codons 12 ou13. Des études ont mis en évidence la bonne corrélation entre le statut de « Ras » de la lésion primitive et des métastases, permettant de ne faire cette analyse biomoléculaire que sur la lésion primitive [85]. Une modification d’Autorisation de Mise sur le Marché a donc été apportée à la prescription du Cétuximab. L’analyse de la lésion tumorale doit rechercher le statut « sauvage » ou « muté » de RAS. Cette recherche est réalisée dans les centres spécialisés, par biologie moléculaire, après amplification par PCR, justifiant la réalisation d’une tumorothèque régionale en cas de survenue de métastases métachrones.

La prescription de Cétuximab n’est justifiée qu’en cas d’absence de mutation de RAS, permettant ainsi d’éviter des effets secondaires lorsque la chimiothérapie n’aura pas d’utilité.

2- Effets secondaires principaux

De très nombreuses réactions allergiques sont décrites lors de l’administration, justifiant l’administration préventive d’un traitement antihistaminique lors de son administration. L’effet secondaire principal est une atteinte dermatologique, très fréquente (90 % des patients environ). Son atteinte peut être légère, moyenne, voire sévère. Elle est liée à la présence de récepteurs EGFR sur la grande partie des cellules épithéliales cutanées. Cette atteinte peut nécessiter l’avis d’un dermatologue, qui peut alors prendre en charge cette complication par des antibiotiques locaux, plus ou moins généraux, ou une corticothérapie locale.

D’autres complications comme une diarrhée, une déshydratation, une insuffisance rénale sont moins fréquentes et moins spécifiques.

2- Indications de chimiothérapie selon les critères carcinologiques

Le maniement de la chimiothérapie nécessite une prise en charge pluridisciplinaire afin de réaliser une chimiothérapie adaptée à la situation oncologique du patient.

Il est en effet indispensable de classer la maladie selon des critères carcinologiques stricts, permettant d’individualiser plusieurs situations nécessitant une prise en charge spécifique. Le Thésaurus National de Cancérologie Digestive (mis à jour chaque année) a ainsi individualisé 4 situations bien différentes (résécabilité d’emblée de type I ou de type II, lésions à la limite de la résécabilité, et lésions considérées comme jamais résécables).

112 a. Chimiothérapie en cas de métastases hépatiques résécables

Le thésaurus individualise deux types de résécabilité : la résécabilité de type I et la résécabilité de type II, décrite par Chiche et al en 2003 [86].

La résécabilité de type I est «évidente par une hépatectomie classique (hépatectomie limitée, avec une exérèse d’au maximum 4 segments, laissant plus de 40% de parenchyme hépatique résiduel)».

La résécabilité de type II est «possible par une hépatectomie complexe ou très large (plus de 4 segments) requérant une procédure difficile et/ou risquée».

i. Résécabilité de type I

La prise en charge de la chimiothérapie en cas de lésion métastatique résécable a fait l’objet de plusieurs études prospectives et randomisées. L’étude EORTC , coordonnée par Nordlinger, avait pour objectif principal la mise en évidence d’une amélioration de la survie sans récidive par la réalisation d’une chimiothérapie périopératoire systématique [87] [23]. Cette étude a partiellement répondu aux interrogations concernant les indications de cette chimiothérapie. L’étude a comparé 2 groupes, de manière prospective et randomisée, avec dans un bras un traitement par chirurgie d’emblée, et dans un second bras un traitement comprenant en plus une chimiothérapie péri-opératoire à base de Folfox 4 (6 cures avant la chirurgie et 6 cures après la chirurgie). Les résultats retrouvent un gain de 9.2 % en termes de survie sans récidive à 3 ans. Cette amélioration significative de la survie sans récidive se fait toutefois aux dépends d’une morbidité accrue (25% contre 16%), sans majoration de la mortalité.

Dans le cadre d’une résécabilité de type I, il est ainsi actuellement recommandé de réaliser une chimiothérapie péri-opératoire [87, 88] (6 cures avant et 6 cures après). La chimiothérapie la plus fréquemment utilisée, et testée dans l’étude de l’EORTC, est une association de 5 FU, d’acide folinique et oxaliplatine (FOLFOX 4).

Une nouvelle imagerie est réalisée à l’issue de la chimiothérapie préopératoire afin de suivre l’évolution des lésions métastatiques.

Cette chimiothérapie doit être poursuivie en postopératoire (6 cures) sous réserve que la chimiothérapie préopératoire ait montré une efficacité (absence de progression sous chimiothérapie) [18, 87].

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