Effets au niveau du côlon 1 Effets sur la physiologie

Le H2S exerce des effets dans le côlon. Les publications nombreuses sur le sujet, ont

abouti à des conclusions parfois contradictoires. Le H2S joue un rôle dans le maintien de

l’intégrité de la muqueuse colique. Des effets sur le flux sanguin et sur la sensibilité viscérale ont été décrits pour le H2S (Revoir la revue de Li. (Li et al., 2011)). Une étude récente a

montré qu’un traitement au H2S atténue la nociception et la perception de douleurs chez des

rats soumis à des distensions colorectales (DCR). Un effet qui semble être médié par les

canaux K ATP dépendants et par le monoxyde d’azote (Distrutti et al., 2006).

3.3.2. Implication dans les maladies du côlon

· H2S et RCH

La RCH est une maladie multifactorielle dont les causes restent inconnues. Cependant, les progrès des connaissances dans ce domaine permettent de s’orienter vers une association entre des facteurs environnementaux (alimentation, infections, microbiote) et une prédisposition génétique pouvant entraîner une cascade de réactions aboutissant à l’apparition de la maladie (Podolsky, 2002). Comme cité précédemment, l’hypothèse de déficit énergétique avancée par Roediger et. (1980) a permis de proposer un lien possible

entre le H2S et RCH. D’autres résultats expérimentaux et observations cliniques, décrits dans

la littérature ont incriminé le H2S dans le risque de développement ou de récidives des RCH.

La présence de BSR dans les fèces d’une plus grande proportion de sujets atteints de RCH par rapport à la population générale a été considéré par Gibson et al.(1990) comme un

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argument pour associer le H2S à la maladie de RCH (Gibson et al., 1990). A cette

argumentation s’ajoute la présence de H2S à des concentrations plus importantes dans les

fèces de sujets atteints de RCH par rapport aux sujets sains. De plus, une maladie similaire à la RCH a été induite expérimentalement chez des animaux de laboratoire nourris avec des polysaccharides sulfatés comme le S carraghénanes et le sodium dextran sulfate (Kitano et al., 1986; Watt and Marcus, 1970). Par ailleurs, des recherches cliniques récentes ont montré que chez des patients atteints de rectocolite hémorragique en rémission, une

alimentation riche en protéines ou en sulfates pourrait via une augmentation du H2S luminal

favorisait les risques de rechute (Jowett et al., 2004). En effet, le risque relatif de récidive est de 3 fois plus élevé chez des patients consommant des régimes riches en protéines par rapport à ceux recevant un apport modéré en protéines et en sulfates. Cependant, un

éventuel consensus sur les effets pro inflammatoire du H2S sur la muqueuse colique est loin

d’avoir été fait.

De fait, des travaux récents rapportent un effet protecteur de H2S contre

l’inflammation. Dans un modèle expérimental d’inflammation chez le rat, la synthèse de H2S

augmente jusqu’à 100 fois avec la survenue de l’inflammation puis décline après rémission. L’inhibition de la synthèse de H2S exacerbe la maladie alors que l’administration d’agents

libérant du H2S favorise la rémission et accélère le processus de réparation et de guérison.

Ceci s’explique sans doute par l’effet suppresseur de H2S sur l’expression des médiateurs pro

inflammatoires tel le TNFα (Fiorucci et al., 2007; Wallace et al., 2009). De plus, un effet de

donneurs de H2S sur l’inhibition de l’adhésion leucocytes-endothélium et sur la réduction de

la formation d'œdème a été observé (Szabo, 2007; Zanardo et al., 2006). Là encore, l’hétérogénéité des résultats provient probablement en grande partie des différents modèles

expérimentaux utilisés dans les études, des différentes formes de « donneurs de H2S »

utilisés et des doses employées.

· H2S et cancer colorectal

Les résultats des travaux d’Attene-Ramos et al.(2006, 2007, 2010) suggèrent un rôle

génotoxique du H2S. Le H2S pourrait ainsi être associé à une instabilité génomique et à une

accumulation de mutations génétiques dans les cellules (Attene-Ramos et al., 2007). A l’heure actuelle des connaissances, aucun lien direct n’est établi entre le H2S et le

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4. Détoxication de H

La muqueuse intestinale (colique) peut servir de barrière efficace et empêcher (ou

réduire) la pénétration du H2S exogène susceptible de passer dans la veine porte à

destination du foie. La couche de mucus ainsi que la sécrétion de bicarbonates réduiraient

significativement l'exposition des cellules au H2S (Roediger et al., 1984). De plus, l’adhérence

des cellules épithéliales à la membrane basale ainsi que la présence de jonctions entre les

cellules, peuvent également constituer un autre système de défense contre le H2S luminal.

Par ailleurs et comme cité précédemment, le H2S peut être métabolisé dans les tissus

(figure 26). Il peut être en effet, oxydé par la mitochondrie ou méthylé dans le cytosol. Ces

deux voies sont considérées comme des voies de détoxication de H2S car elles génèrent des

produits moins toxiques que le produit initial. De plus, la liaison de H2S à la méthémoglobine

pour former la sulfhémoglobine (ou sa liaison à la myoglobine pour former la

sulfmyoglobine) constitue également, une troisième voie de métabolique du H2S (Beauchamp

et al., 1984; Kajimura et al., 2010; Li and Moore, 2007; Pietri et al., 2011; Szabo, 2007). De nombreuses études réalisées sur des cellules ou sur des modèles animaux rapportées dans la littérature attestent du rôle des cellules coliques dans la détoxication active de H2S. En effet, il a été déterminé qu’environ 300μM de H2S sont détoxiqués

quotidiennement chez le rat par la muqueuse colique (Jorgensen and Mortensen, 2001).

4.1 Méthylation de H2S

La méthylation de H2S est catalysée par l’enzyme Thiol S-méthyltransférase et

nécessite la présence du cofacteur S-adénosyl méthionine (Roediger et al., 1997; Weisiger et al., 1980). La méthylation permet la conversion de H2S en méthanethiol (CH3SH) puis ce

dernier est converti en diméthylsulfure (CH3SCH3) (Furne et al., 2001; Weisiger et al., 1980).

Les données concernant la méthylation de H2S par la muqueuse colique rapporte une activité

estimée à 10–13 _{mol/min par milligramme de protéines (Weisiger et al., 1980). Cette activité}

est faible comparée à l’activité de métabolisation de H2S en thiosulfates dans le caecum de

rat rapportée par Suarez et al. (1998) qui est estimée à 10–7 mol/min (Suarez et al., 1998a).

Ainsi, la réaction de méthylation est loin d’être la voie principale de

métabolisation/détoxication de H2S dans la muqueuse colique. D’autres arguments en faveur

63 4.2. Oxydation en thiosulfate

Les premières indications de la labilité métabolique de H2S proviennent de l’étude de

Bartholomew et al.(1980). Une oxydation de H2S a été mise en évidence ex vivo dans des

organes isolés en utilisant du sulfure de sodium marqué (Na235S). Selon ces mêmes auteurs,

l’oxydation générant du sulfate et du thiosulfate très efficace dans le foie de rat, l’est moins dans le rein ou le poumon où il existe très peu d’oxydation (Bartholomew et al., 1980).

L’oxydation du H2S en thiosulfate semble être la principale voie de détoxication de

H2S dans les cellules épithéliales coliques (Beauchamp et al., 1984; Blachier et al., 2010;

Furne et al., 2001; Levitt et al., 1999; Wilson et al., 2008). En effet, l’instillation intra caecale de H235S chez le rat par l’équipe de Levitt. (1999) a révélé que virtuellement, tout le H2S

absorbé était oxydé en thiosulfate. Le thiosulfate retrouvé au niveau de la veine porte pouvait par la suite être oxydé en sulfate dans le foie (Levitt et al., 1999). Par ailleurs, une

étude réalisée sur des volontaires sains exposés à des concentrations différentes de H2S sous

forme de gaz (8, 18 et 30ppm) pendant une période de 30 à 45 minutes a rapporté une augmentation des concentrations de thiosulfate dans les urines chez ces sujets exposés au H2S (Kangas and Savolainen, 1987). L’oxydation mitochondriale de H2S en thiosulfate sera

traitée en détail dans le chapitre III.

Pour récapituler :

De cette partie de recherche bibliographique, nous pouvont ressortir 3 principaux points :