Dynamiques mitochondriales

1.5.1.1 Structure et morphologie mitochondriale

La mitochondrie est constituée de 2 membranes (membrane interne mitochondriale, MIM; membrane externe mitochondriale, MEM). L’aspect en forme de crête de la MIM constitue un aspect morphologique distinctif rapporté pour la première fois au début des années 50 suite à l’observation par microscopie électronique de « protubérances de la surface interne de la membrane vers l’intérieur » [556]. La composition lipidique des membranes mitochondriales se distingue des autres membranes biologiques [557, 558]. Par exemple, la MIM exprime une forte proportion de phospholipides de type cardiolipine, un lipide spécialisé qui stabilise les éléments de la chaine de transport d’électrons [559, 560]. La présence de ces 2 membranes engendre l’établissement de 2 compartiments mitochondriaux, soit l’espace intermembranaire et la matrice mitochondriale (i.e l’intérieur de la mitochondrie) [558]. Le fonctionnement mitochondrial repose fortement sur la présence d’une différence de potentiel membranaire (Δψm) i.e le gradient de charge ou électrique entre la MIM et la matrice dont la valeur moyenne se situe près de 180 mV. Ainsi, la mitochondrie est généralement considérée comme étant dans un état hyperpolarisé présentant une différence de voltage par rapport à l’espace intermembranaire [561]. L’expression différentielle des protéines au niveau des 2 membranes mitochondriales est un élément clé pour la génération de la Δψm. La phosphorylation oxydative dirige principalement la valeur de la Δψm, bien que tout mouvement ionique au sein des membranes participe à l’établissement de cette différence de charges particulièrement en ce qui a trait au Ca2+.

Les avancements scientifiques des dernières années ont permis de mettre en lumière l’aspect dynamique des mitochondries en termes d’activité, de localisation et de morphologie [562, 563]. De façon macroscopique, il est possible d’observer un changement de l’aspect mitochondrial passant de mitochondries individuelles à un réseau mitochondrial; résultant en l’observation de mitochondries parfois stationnaires, parfois en mouvement [564, 565]. Au niveau vasculaire, des travaux du groupe de John G. McCarron ont démontré de façon élégante que ces dynamiques sont influencées par l’état prolifératif cellulaire [566]. Ils ont également démontré que des facteurs tels que l’âge influencent la motilité et l’aspect

morphologique mitochondrial suggérant une perte de la motilité mitochondriale avec le vieillissement au niveau des CMLs [567]. Les pathologies vasculaires telles que l’HA semblent influencer ces caractéristiques morphologiques. Par exemple, les CMLs d’animaux hypertendus présentent des mitochondries de plus grande taille comparativement aux animaux normo-tendus [568].

1.5.1.2 Biogenèse : fusion et fission mitochondriale

L’aspect morphologique mitochondrial est régulé par une balance entre les processus de fusion et de fission qui reposent sur une machinerie complexe.

La fusion s’effectue en plusieurs étapes nécessitant tout d’abord la fusion des MEMs qui dépend principalement de deux protéines de type GTPase nommées mitofusine 1 (Mtf1) et mitofusine 2 (Mtf2) [569]. C’est lors d’une interaction de type trans entre les mitofusines de mitochondries adjacentes que la fusion est initiée [569, 570]. Il a été démontré que la suppression des deux mitofusines simultanément élimine complètement la fusion mitochondriale [571], tandis qu’une surexpression résulte en des mitochondries avec un phénotype allongé [572]. La fusion des MIMs est dépendante de la protéine OPA1 ancrée dans la MIM et qui possède également une activité GTPase. Le mécanisme d’action derrière cette protéine est encore méconnu. Toutefois, une étude a permis de mettre en évidence qu’une seule des deux mitochondries en fusion doit exprimer OPA1 pour permettre la fusion des MIMs [573]. Une délétion de l’expression d’OPA1 résulte en une fragmentation du réseau mitochondrial suggérant sa nécessité dans ce processus [571].

La fission mitochondriale requiert des protéines distinctes de la fusion, dont la Drp1 (pour Dynamin-related protein 1) qui est retrouvée en périphérie de la mitochondrie et dont la localisation corrèle avec les évènements de fission [574]. La Drp1 s’apparente aux dynamines qui sont des GTPase permettant la fission des membranes [575]. Les dynamines s’assemblent en anneaux aux alentours des invaginations de membranes [576]. Un changement de conformation suite à l’hydrolyse du GTP induit une constriction de la membrane et sa fission [577]. Considérant la particularité de sa distribution péri-mitochondriale, il a été suggéré que la Drp1 agit de façon similaire en induisant la constriction de la membrane mitochondriale ce qui permettrait de scinder en deux la mitochondrie. Drp1 s’associe à une protéine

membranaire mitochondriale ayant récemment été définie comme étant son récepteur mitochondrial, soit le Mff (pour Mitochondrial fission factor). Un Knockdown de Mff réduit le recrutement de Drp1 à la MEM, ainsi que la fission mitochondriale [578].

1.5.1.3 Motilité mitochondriale

Les mitochondries sont sujettes à des modifications de leur localisation et l’arrêt de leur motilité corrèle avec les augmentations de Ca2+. Il est intéressant de noter que les oscillations calciques ont un effet supérieur en termes d’arrêt à long terme de cette motilité comparativement aux augmentations de Ca2+ transitoire, mais non-oscillatoires [579]. Comme

il a été rapporté précédemment, l’ensemble des fonctions cellulaires requiert le Ca2+. Ceci suggère que la mitochondrie peut agir à titre de senseur des dynamiques calciques en lui permettant de s’immobiliser pour répondre à la demande métabolique induite par ces

Figure 25. Schématisation simplifiée du mécanisme de motilité mitochondriale.

La mitochondrie se déplace sur les microtubules grâce aux moteurs de kinésine (KIF) reliés à la protéine miro par la protéine milton/trak. Le calcium (Ca2+) lie miro induisant le relâchement du complexe mitochondrie-milton-miro-KIF du microtubule ce qui immobilise la mitochondrie. RE : Réticulum endoplasmique, IP3R : Récepteur à l’inositol 1,4-5 triphosphate

neurones (Figure 25) [580]. Elle se déplace le long du cytosquelette par l’entremise de moteurs moléculaires de kinésine (KIF) [580] dont la délétion engendre une dysfonction du transport mitochondrial perçue par un nombre accru de mitochondries au centre de la cellule [581, 582]. Le lien entre les kinésines et les mitochondries nécessite la présence de deux protéines adaptatrices, Trak1/2 [583] et Miro1/2 [584]. Miro est une Rho GTPase atypique ancrée dans la membrane mitochondriale [585]. Elle confère la dépendance au Ca2+ du mouvement mitochondrial par ses domaines de liaison au Ca2+ _{de type EF [586].} L’immobilisation de la mitochondrie est causée par la dissociation des kinésines des microtubules permettant une interaction avec Miro suite à la liaison du Ca2+ [587].

1.5.1.4 Altérations pathologiques

Des altérations de ces différents mécanismes ont été associées à des pathologies. Notamment, une altération du transport mitochondrial associée à une déficience de Miro est notée dans la pathologie de sclérose latérale amyotrophique [588]. La maladie de Charcot- Marie-Tooth est pour sa part associée à plus d’une vingtaine de mutations dans le gène de la Mtf2 [589]. Ceci met donc l’accent sur l’importance du bon fonctionnement de ces mécanismes pour le maintien d’un organisme sain.