Diseño del estudio de casos y controles

Hay cuatro aspectos de importancia metodológica en el diseño de los estudios de casos y controles, y su correcta definición evita la aparición de sesgos que pueden alterar los resultados (Rothman, 1998):

• Selección de los casos

• Selección de los controles

• Identificación de la exposición y determinación del período de exposición relevante

• Identificación de los factores de confusión

2.1.2.1 Selección de los casos

En un estudio de casos y de controles, los casos son los individuos que padecen una determinada enfermedad. Debido a ello, es importante:

1. Definir la enfermedad correctamente mediante criterios diagnósticos concretos y estandarizados, evitando la ambigüedad.

2. Se han de detallar los criterios de selección de los pacientes (inclusión y de exclusión), así como el rango de edad y su procedencia. Es esencial estar seguro de no excluir arbitrariamente posibles casos.

3. La selección de los casos ha de ser independiente de la exposición que se quiere estudiar.

Así mismo, si se estudian enfermedades transitorias o bien rápidamente mortales si el estudio es de ámbito hospitalario, es posible que exista una menor representación de los casos porque no llegan al hospital, hecho que también puede distorsionar los resultados.

La fuente de selección o procedencia de los casos puede ser hospitalaria o comunitaria.

La selección de pacientes hospitalarios aunque es más factible, tiene el inconveniente que puede ser una muestra sesgada de las personas de la comunidad a la cual se les aplicará las conclusiones de los resultados (Fletcher, 1989). Sólo es apropiada si puede asumirse que una elevada proporción de los pacientes que presentan la enfermedad irán al hospital para su diagnóstico y/o tratamiento. En caso contrario existirá una dificultad en la generalización de los resultados a la población general (validez externa) ya que no se consideran los pacientes que presentando la enfermedad no acuden al hospital porque son admitidos en otro diferente, mueren o se recuperan (Elwood, 1998).

Los casos pueden ser seleccionados de dos formas con respecto al curso de la enfermedad (Fletcher, 1989):

• Una es la selección de casos nuevos o incidentes, es decir, casos de la enfermedad a medida que aparecen.

• La otra forma es mediante la selección de casos existentes o prevalentes de una población definida. Primero se define una población y luego, en un momento determinado del tiempo se identifican los casos y se determina la exposición. Esto implica la inclusión de pacientes de diagnóstico antiguo y reciente.

Es más conveniente que los casos sean incidentes que no prevalentes, ya que los casos prevalentes están condicionados por la incidencia de la enfermedad y la duración en el tiempo de ésta. La duración a su vez está determinada por la velocidad a la cual los

pacientes dejan de ser enfermos (por recuperación o muerte) o persisten en la enfermedad debido a un curso lento o a una paliación eficaz de la misma. Esto significa que la prevalencia está determinada por los casos de mejor pronóstico que tendrán mayor supervivencia, y por la vida media de la enfermedad. Enfermedades rápidamente fatales o las que se curan estarán infrarepresentadas y las de más larga supervivencia suprarepresentadas (Fletcher, 1996). Por otra parte, la secuencia de causalidad es más difícil de establecer, porque ha transcurrido más tiempo desde el inicio de la enfermedad hasta el punto del tiempo en que se estudia y existe un sesgo de memoria más importante que en un estudio de incidencia. También se ha de considerar que los procedimientos diagnósticos cambian con el tiempo y los más recientes son más precisos y están más desarrollados que los más antiguos, por lo que la enfermedad en éstos se identifica mejor y en estadios menos evolucionados.

2.1.2.2 Selección de los controles

Las condiciones que han de cumplir los controles son las siguientes (Rothman, 1998):

1. No presentan la enfermedad objeto de estudio.

2. Los criterios de inclusión y exclusión de los controles han de ser precisos como en los casos.

3. Son individuos representativos de aquellos que, de haber desarrollado la enfermedad, habrían sido seleccionados como casos.

4. La selección de los mismos ha de ser independiente de la exposición (igual que en los casos).

Los controles pueden escogerse mediante unos criterios de emparejamiento con los casos. Esto sucede cuando previamente se conoce el factor de exposición y factores que pueden influir tanto en la aparición de la enfermedad como en la exposición (factores de confusión) y que son difíciles de controlar de otro modo. Los factores por los que generalmente se emparejan son la edad, el sexo y el lugar de residencia. Cuando no existe este conocimiento previo, se suele realizar un estudio de casos y controles sin

Los controles pueden ser de origen comunitario o intrahospitalario. Si los controles son comunitarios, representarán la población base de la que provienen los casos y la aplicación de los resultados a la población general será más adecuada que si son hospitalarios (Elwood, 1998). Los resultados serán más fácilmente de interpretar porque en general no estarán sujetos a sesgos asociados al ingreso de los pacientes, al aumento del uso de fármacos y de la morbilidad. No obstante, los controles comunitarios también presentan inconvenientes, como que están menos motivados en participar porque no obtienen ningún beneficio por su colaboración y que en ocasiones, es necesaria una determinada información clínica para el estudio que no siempre es posible obtener (Elwood, 1998).

Si los controles son hospitalarios la comparación con los casos será más compleja porque pueden estar relacionados con la exposición que se estudia (Elwood, 1988). Una manera de prevenir este hecho, es escoger controles hospitalarios con un amplio rango de diagnósticos y que no estén relacionados con la exposición (Elwood, 1998).

La selección de los controles adecuados es una de las tareas más difíciles en el diseño de los estudios de casos y de controles. Por ejemplo, si se desea realizar un estudio de casos y de controles para demostrar la hipótesis de que los AINE pueden prevenir el cáncer colon-rectal, y se escogen controles del Servicio de Reumatología, el estudio estará sesgado, ya que los pacientes con artritis utilizan más a menudo AINE que la población general de la cual se han escogido los casos de cáncer colon-rectal y por tanto, el resultado del análisis no será correcto, pues se obtendrá una odds ratio baja, en contra de la hipótesis. Por el contrario sucederá si se escogen los controles del Servicio de Gastroenterología, donde muchos de los pacientes presentan enfermedad ulcerosa y están prevenidos por su médico de que eviten la ingesta de AINE (Schutlz, 2002).

Por todo ello, se recomienda la mínima restricción al determinar la población de origen de los controles y que la selección sea independiente de la exposición al factor que se estudia (Schultz, 2002).

2.1.2.3 Definición de la exposición

En un estudio de casos y controles es conveniente concretar qué fármacos se estudiarán y cuál será la dosis mínima para identificar que ha existido exposición.

Otro aspecto importante, que se debe considerar ‘a priori’ es la determinación del período de exposición al factor de riesgo estudiado (McLaughlin, 1998). Es decir, se ha de especificar el tiempo mínimo, pero relevante para que el factor de riesgo induzca la enfermedad.

Si la definición de exposición es ambigua o poco relevante, es posible que no se establezcan diferencias entre casos y controles y los resultados tiendan hacia el valor nulo (Rothman, 1987).

2.1.2.4 Identificación de la exposición

En el diseño del estudio es necesario especificar la manera en que se recogerá la información, qué información, quién la recogerá y de quién se obtendrá.

La recogida de la información puede realizarse a partir de una entrevista presencial o telefónica, de un cuestionario enviado por correo al domicilio del paciente, etc.

La entrevista o el cuestionario, se pueden aplicar al paciente y/o a sus familiares. Para evitar al máximo el sesgo de información, es preferible que la entrevista sea al paciente y presencial.

Es imprescindible que la obtención de la información de los pacientes sea óptima. Para ello es necesario que la entrevista se desarrolle en un ambiente tranquilo y que el paciente colabore durante la misma con las condiciones psíquicas y físicas adecuadas.

Por otro lado, para evitar asimetrías en la recogida de la información (sesgo de observación) es necesario utilizar un cuestionario estandarizado y el personal que

que los entrevistadores estén cegados a la hipótesis de trabajo y/o al ‘status’ caso-control (Elwood, 1998).

En los estudios de casos y controles, un punto esencial es la información referente a la exposición al fármaco o fármacos de interés. Habitualmente esta información ha de ser detallada (dosis, vía de administración, frecuencia de exposición, período de exposición, última exposición), tanto para el fármaco objeto de estudio como para la medicación concomitante que puede interaccionar con la estudiada.

Un problema al identificar la exposición es el recuerdo de la misma por parte de los individuos que participan. Los casos que sufren la enfermedad, posiblemente estén más sensibilizados y recuerden mejor que los controles. Por ello, es importante aplicar un cuestionario estructurado en la entrevista y que el monitor esté adecuadamente entrenado. Sirve de apoyo mostrar al paciente un catálogo fotográfico de las especialidades farmacéuticas comercializadas durante el período de estudio, o una lista de los nombres de éstas (Schulz, 2002).

También se ha de recoger la información de otros factores que pueden tener relevancia en el curso clínico del paciente desde el punto de vista fisiopatológico, clínico o epidemiológico (Hayden, 1982).

2.1.2.5 Determinación del día índice

Para establecer relaciones de causalidad con el fármaco es muy importante establecer el

"día índice". Éste, es la fecha en que aparece el primer signo o síntoma atribuible a la enfermedad estudiada. Será el punto de referencia para el análisis de los datos, ya que se considerará que hay exposición "positiva" cuando el fármaco se ha consumido antes del

"día índice". Si no se determina correctamente el día índice, se puede producir el sesgo protopático, en el cual se relaciona erróneamente como agente causal de la enfermedad que se estudia a un determinado factor (por ejemplo fármacos), cuando en realidad la exposición se ha producido para aliviar los síntomas producidos por dicha enfermedad.

Por ello es tan importante que se definan los criterios de inicio de la enfermedad

estudiada en el protocolo del estudio y que se determine el día índice de manera cegada por los investigadores, es decir sin el conocimiento previo de si los individuos han estado expuestos al factor que se estudia, tanto en los casos como en los controles.

Evitar el sesgo protopático representa un problema, especialmente en las enfermedades crónicas, en las cuales es difícil identificar el inicio de la enfermedad, porque se suman la capacidad de recuerdo del paciente (que puede ser limitada) y las primeras manifestaciones de la enfermedad que son silentes con frecuencia. Generalmente los pacientes suelen explicar las exposiciones de uso más común porque las recuerdan mejor (McLaughlin, 1998).