1. Introducción
1.2 Descripción de los fármacos de estudio
1.2.2 Derivados del paraaminofenol: acetaminofen y fenacetina
Aunque no es un paraaminofenol, la acetanilida se considera miembro original de este grupo. Fue introducida en el año 1886 con el nombre de antifebrina por Cann y Hepp, los descubridores de su acción antipirética. Debido a su toxicidad pronto se retiró del mercado. Esto motivó la búsqueda de nuevos fármacos antipiréticos. Se experimentó con el paraminofenol con la hipótesis de que el organismo lo oxidaba a acetanilida, pero como también era tóxico se investigó con otros derivados químicos de éste, así nacieron la fenacetina y el acetaminofeno (paracetamol o N-acetil-p-aminofenol) que fueron introducidos en medicina en los años 1887 y 1893 respectivamente. La fenacetina fue muy utilizada en terapéutica junto con otros analgésicos y antiinflamatorios. No obstante, desde su implicación con la nefropatía crónica en 1953, se retiró de diversos países como Suecia y Dinamarca en el año 1961, Canadá en 1973, Australia en 1975, Inglaterra en 1980, Estados Unidos en 1983 (Schwart, 1987) y Suiza, Bélgica y España a principios de la década de los años
El acetaminofeno o paracetamol se comenzó a conocer realmente en el año 1949, cuando se reconoció que era el principal metabolito de la fenacetina y actualmente, su uso está muy extendido.
La relación entre estos fármacos y sus metabolitos se puede observar en la figura 2.
El efecto antipirético de estos compuestos está en la estructura del aminobenceno. La introducción de otros radicales en el grupo hidroxilo del paraaminofenol y en el amino de la anilina reduce la toxicidad sin perder el efecto antipirético, sobre todo cuando se introduce un grupo alquilo en el OH (fenacetina) o un grupo ácido en el NH2 de la anilina (fenacetina, acetaminofeno).
Figura 2
Fenacetina y sus metabolitos
Adaptado de Buch, 1967
NHCOCH3
OC2H5
Fenacetina
Desacetilación Hidroxilación
NH2 NHCOCH3 NHCOCH3
OH
OC2H5 OH OC2H5
Parafenetidina Acetaminofeno 2-Hidroxifenacetina NHCOCH3
OH
OC2H5
3-Hidroxifenacetina
1.2.2.1 Farmacocinética de la fenacetina
La absorción intestinal de la fenacetina es variable. La concentración plasmática máxima de ésta, se produce a la hora de su absorción.
El metabolismo de la fenacetina es fundamentalmente hepático. El 75-80% de la fenacetina administrada experimenta rápidamente una transformación a acetaminofeno en el hígado, el resto se convierte en una docena de otros metabolitos, algunos de los cuales son hidroxilados. Los metabolitos en la orina se convierten en un pigmento que puede adquirir una coloración marrón, roja o negra. Menos de un 1% de la fenacetina se excreta de forma inalterada por la orina.
El metabolismo de la fenacetina es dependiente de la dosis (Raaflaub, 1969). Cuando la dosis aumenta de 500 mg a 2.500 mg se ha comprobado que se forman más metabolitos hidroxilados que podrían favorecer su toxicidad. En individuos con problemas para la degradación hepática de la fenacetina a acetaminofeno se forman más metabolitos hidroxilados (Insel, 1991). En pacientes con la función renal alterada se produce una acumulación de acetaminofeno conjugado en el plasma, y sólo existen pequeñas concentraciones de fenacetina y acetaminofeno libre (Prescott, 1969).
1.2.2.2 Farmacocinética del acetaminofeno o paracetamol
El acetaminofeno o paracetamol se absorbe prácticamente todo y rápidamente en el tubo digestivo. La concentración plasmática máxima se produce a los 30-60 minutos.
La vida media es de 2 horas. La conjugación con las proteínas plasmáticas es variable (20-50%). Se distribuye uniformemente por los fluidos del cuerpo humano.
El metabolismo es fundamentalmente hepático y solamente el 3% se excreta inalterado por la orina. El 80% se conjuga en el hígado, principalmente con ácido glucurónico (60%) y menos con ácido sulfúrico (35%). También hay otros
metabolitos conjugados con cisteína (3%) y otros productos por desacetilación y hidroxilación.
Una pequeña proporción de acetaminofeno se metaboliza por el citocromo P450
mediante una N-hidroxilación y se forma un metabolito intermediario muy reactivo, la N-acetil-benzoquinoneimida. Este metabolito reacciona con grupos sulfidrilos del glutation. Cuando se ingieren dosis tóxicas de paracetamol, la producción de N-acetil-benzoquinoneimina está aumentada y depleciona el hígado de glutation. Bajo esta circunstancia reacciona con grupos sulfidrilos de proteínas hepáticas que producen necrosis celular, ya que se acumula calcio intracelular y se activan endonucleasas dependientes del calcio que fragmentan el DNA (Insel, 1996).
La eliminación del paracetamol es renal. En pacientes con insuficiencia renal, los metabolitos conjugados se acumulan en el plasma, aunque no tanto como sería previsible, por lo que se supone que puede haber una eliminación enterohepática o una depleción de sustratos hacia sulfatos inorgánicos cuando se administra crónicamente (Martin, 1993).
1.2.2.3 Mecanismos de acción
La fenacetina y el paracetamol son analgésicos, antipiréticos y débilmente antiinflamatorios (Roberts, 2001). La poca capacidad antiinflamatoria es debida a que inhiben débilmente la ciclooxigenasa (Clissold, 1986; Botting, 2000). El efecto antipirético del paracetamol, aunque no se conoce con certeza, parece localizarse en el sistema nervioso central, en el centro termoregulador hipotalámico, inhibiendo el pirógeno endógeno (Clark, 1972; Botting, 2005) y no actúa sobre el pirógeno que liberan los leucocitos. Recientemente se ha descubierto la COX-3, una isoforma de la COX diferente de la COX-1 y de la COX-2, que existe especialmente a nivel cerebral y en la médula espinal, sobre la que el paracetamol ejerce una acción inhibitoria y que podría explicar su mecanismo de acción (Chandrasekharan, 2002; Wickekgren,
1.2.2.4 Indicaciones
El paracetamol está indicado para el tratamiento de la fiebre y del dolor leve y moderado. Se usa como tratamiento de primera línea en la osteoartritis (Jordan, 2003). Es especialmente útil cuando el AAS o los AINE están contraindicados por sus efectos adversos gastrointestinales (Zhang, 2004; Wegman, 2004). La dosis convencional es de 325 a 1.000 mg, no excediendo el total de dosis diaria de 4.000 mg en adultos (Roberts, 2001).
1.2.2.5 Efectos indeseables
La fenacetina se ha relacionado estrechamente con la nefrotoxicidad crónica y esto ha motivado su retirada de numerosos países. También, la fenacetina por efecto de sus metabolitos hidroxilados puede producir metahemoglobinemia y anemia hemolítica.
A dosis terapéuticas, el paracetamol generalmente es bien tolerado. Puede producir reacciones alérgicas y fiebre. Se ha relacionado con coma hipoglucémico, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia. Cuando hay sobredosis, la reacción aguda más grave e incluso mortal, es la necrosis hepática, aunque se han descrito casos con dosis terapéuticas de paracetamol junto a la ingesta de alcohol (Andrade, 1997).
Hasta el presente, aunque se ha relacionado al paracetamol con la necrosis tubular renal, no se ha probado de manera concluyente esta asociación.