Le but de la présente recension était de vérifier l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle dans la prévention et le traitement des troubles cognitifs associés à la MA. Plus précisément, l’efficacité des suppléments d’oméga-3 (ADH et AEP), de vitamines B (B6, B9 et B12), et de vitamines antioxydantes (Vit C, Vit E) a été étudiée. Ces différents nutriments sont tous retrouvés dans la diète méditerranéenne qui est reconnue pour ses bienfaits sur la santé physique et sur la cognition (Gillette Guyonnet et al., 2007). Ils ont donc fait l’objet de récentes recherches auprès des aînés avec ou sans trouble cognitif.
Afin de vérifier la fenêtre d’exposition optimale à une supplémentation nutritionnelle, la recension s’est intéressée aux essais cliniques réalisés auprès d’aînés sans trouble cognitif, avec un diagnostic de TCL ou un diagnostic de MA, au stade léger à modéré. Au total, les résultats de 19 essais cliniques randomisés contre placebo ont été analysés. Douze d’entre eux portent sur la prévention des troubles cognitifs associés au TCL et à la MA, et sept d’entre eux, sur le traitement des troubles cognitifs dans la MA. Les suppléments d’oméga-3 font l’objet du plus grand intérêt puisque près de la moitié des essais cliniques recensés (n = 9) étudient leur efficacité. Les suppléments de vitamines B sont utilisés dans 37% des essais cliniques recensés (n = 7), alors que les suppléments d’antioxydants, seuls ou combinés à l’oméga-3, sont utilisés dans 15% des essais cliniques recensés (n = 3). En plus des résultats obtenus sur les mesures cognitives, les résultats disponibles sur les mesures fonctionnelles, les mesures de symptômes psychologiques et comportementaux, les mesures de qualité de vie, et/ou les mesures biologiques ont été analysés. L’ensemble de ces résultats a permis de vérifier les hypothèses initiales de la présente recension.
Plus précisément, la première hypothèse était que les participants, avec un diagnostic de TCL ou de MA, qui recevraient le supplément nutritionnel en comparaison au placebo auraient une amélioration significative de leurs scores sur une mesure globale du fonctionnement cognitif. Les mesures d’efficacité les plus utilisées pour vérifier cette hypothèse étaient le MMSE (n = 15) et l’ADAS-Cog (n = 7). Peu de résultats significatifs ont été enregistrés sur ces mesures au terme des essais cliniques. L’absence d’amélioration
du fonctionnement cognitif global suite à la prise d’un supplément nutritionnel peut toutefois s’expliquer par certaines variables méthodologiques telles que la sensibilité des outils utilisés, ou la présence de caractéristiques spécifiques chez les participants. La seconde hypothèse était que les participants, avec un diagnostic de TCL ou de MA, qui recevraient un supplément nutritionnel connaîtraient une amélioration spécifique de la mémoire épisodique. Les résultats obtenus ne permettent que de répondre, en partie, à cette hypothèse puisqu’aucune mesure de mémoire épisodique n’a été utilisée chez les participants avec un diagnostic de MA. Chez les participants avec un diagnostic de TCL, tout comme chez les participants sans trouble cognitif, la prise de certains suppléments d’oméga-3 ou de vitamines B a permis de ralentir le déclin ou d’améliorer les scores aux mesures de la mémoire épisodique. L’hypothèse tertiaire était une amélioration de l’état de santé générale et de la capacité fonctionnelle des participants qui recevraient la supplémentation. L’utilisation non systématique de mesures biologiques et fonctionnelles dans les essais cliniques ne permet pas de comparer l’efficacité des différentes supplémentations sur la santé et la capacité fonctionnelle des participants. Néanmoins, les résultats des essais cliniques sur les vitamines B montrent une diminution significative du taux sanguin d’Hcy chez les participants des groupes traités. Les mesures fonctionnelles utilisées dans les essais cliniques sur la MA suggèrent un effet positif de la supplémentation nutritionnelle sur cette variable. La dernière hypothèse était une réduction du taux de déclin cognitif, ou un ralentissement de la détérioration cognitive au terme de l’essai clinique, chez les participants qui recevaient un supplément nutritionnel, Malheureusement, seulement deux études (Ford et al., 2010; Petersen et al., 2005) s’intéressent à cet effet à long terme sur le risque de déclin cognitif et de MA. La prochaine section résume et commente les principaux résultats significatifs enregistrés sur les différentes mesures d’efficacité qui ont permis de vérifier les hypothèses postulées. Les tableaux 14 à 17 résument les principaux résultats significatifs retrouvés pour chacun des suppléments à l’étude.
Mesures cognitives
Quize essais cliniques sur 19 utilisent au moins une mesure de fonctionnement cognitif global. Parmi ce nombre, la moitié (n = 7) ajoute des mesures de fonctions
cognitives spécifiques, telles que l’attention, les fonctions exécutives, les habiletés visuo- spatiales et visuo-constructives, la mémoire, et la vitesse de traitement de l’information. Vingt pourcent des essais cliniques (n = 4) mesurent l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle à l’aide d’une batterie exhaustive de tests neuropsychologiques, sans mesure de cognition globale. Au total, 44 différentes mesures cognitives ont été répertoriées dans les 19 essais cliniques. Cette importante hétérogénéité dans le choix des mesures rend difficile les conclusions quant à l’effet précis de la supplémentation nutritionnelle sur la cognition. Néanmoins, les essais cliniques réalisés auprès des individus sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL ont permis de mettre en évidence des effets positifs de la supplémentation nutritionnelle sur des domaines cognitifs spécifiques. Les essais cliniques réalisés auprès des personnes atteintes de MA n’utilisent, pour leur part, que des mesures globales de fonctionnement cognitif.
Fonctionnement cognitif global. La majorité des essais cliniques qui utilisent une mesure globale de fonctionnement cognitif suggère que la supplémentation nutritionnelle est peu efficace pour améliorer ou ralentir le déclin cognitif. En effet, 10 essais cliniques sur 19 ne rapportent aucune différence significative entre les scores des participants qui recevaient le supplément en comparaison à ceux qui recevaient le placebo. Plus précisément, dans 8/13 études utilisant le MMSE et 6/7 études utilisant aussi l’ADAS-Cog, aucune différence n’a été trouvée significative sur ces mesures entre les groupes traités et placebo. Les essais cliniques qui enregistrent des résultats significatifs (n = 5) sont tous réalisés auprès de participants avec un diagnostic de MA.
Un essai clinique sur la supplémentation en oméga-3 rapporte une interaction entre la présence de l’ApoEε4 et le score de fonctionnement cognitif global au terme du traitement. Chez les non-porteurs de l’ApoEε4, un supplément d’ADH seul, ou combiné à l’AEP, ralentit le déclin cognitif des participants avec MA de façon significative comparativement au placebo (Quinn et al., 2010). Les résultats obtenus par Freund-Levi et son équipe (2006) suggèrent que la supplémentation en ADH et en AEP combinée, serait davantage efficace pour les personnes au tout début de la MA que dans des stades plus avancés de la maladie. L’équipe de Connelly (2008) qui s’intéressait à l’efficacité d’un supplément de vitamine B9 a aussi mis en évidence un effet bénéfique du traitement sur le
score du MMSE chez les participants avec un fonctionnement cognitif plus élevé au début du traitement, corrélé avec un faible taux sanguin d’Hcy avant le début de l’essai clinique.
Les deux essais cliniques sur la supplémentation nutritionnelle combinée rapportent des résultats contradictoires. D’une part, l’équipe de Shinto (2014) souligne un effet important de la supplémentation combinée en ADH, AEP et AAL sur le fonctionnement cognitif global, après seulement 12 mois de traitement. D’autre part, Galasko et son équipe (2012) notent une détérioration significative de la performance chez les participants qui recevaient le supplément combiné de Vit C, de Vit E et d’AAL. Ce résultat peut toutefois être attribuable à la courte durée du traitement (16 semaines). Il est également possible d’avancer l’hypothèse que la combinaison d’oméga-3 et d’antioxydants est plus bénéfique que la combinaison de plusieurs antioxydants, qui aurait plutôt un effet néfaste sur la cognition des participants atteints de MA.
Bien que le MMSE et l’ADAS-Cog soient des outils d’évaluation très utilisés dans la pratique clinique, leurs qualités psychométriques sont discutables (pour une revue, voir Lischka, Mendelsohn, Overend & Forbes, 2012; Simard & van Reekum, 1999). La faible étendue des scores au MMSE (maximum de 30 points) conduit rapidement à un effet plafond chez les participants sans trouble cognitif. Il a également été démontré que le MMSE mène à des faux positifs chez les aînés avec peu d’années de scolarité, et que la réussite de certains items est influencée par la culture d’origine (Lischka et al., 2012). De plus, le MMSE est peu sensible aux déficits cognitifs qui peuvent survenir en début de MA, puisque les items qui évaluent la mémoire épisodique ou les fonctions exécutives sont très limités (Simard & vanReekum, 1999). L’ADAS-Cog comporte plus d’items que le MMSE, mais ne permet pas non plus d’apprécier les différentes composantes de la mémoire épisodique, tout comme il n’évalue pas l’ensemble des domaines cognitifs susceptibles d’être altérés dans la MA. Il est d’ailleurs important de mentionner que ces mesures globales ont été conçues dans une optique de dépistage des troubles cognitifs et ne permettent pas de mesurer spécifiquement les différents domaines de la cognition (Lischka, et al., 2012). L’analyse des scores à des sous-items du MMSE et de l’ADAS-Cog, telle qu’effectuée par certains groupes de chercheurs, ne permet pas de tirer des conclusions quant à l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle sur un domaine cognitif en
particulier.
Les résultats de la présente recension confirment que le MMSE et l’ADAS-Cog sont des outils peu sensibles pour détecter un changement dans le fonctionnement cognitif des participants dans le cadre d’essais cliniques sur la prévention et le traitement de la MA. D’autres mesures globales de fonctionnement cognitif semblent plus appropriées pour dépister les troubles cognitifs et leur évolution vers la démence. La récente recension de Lischka et ses collègues (2012) suggère l’utilisation de l’un de ces quatre outils : le
Cambridge Cognitive Examination (CAMCOG), le Cognitive Capacity Screening Examination (CCSE), le Chinese Abbreviated Mild Cognitive Impairment Test (CAMCI) et
l’Addenbrooke’s Cognitive Examination (ACE).
Mémoire épisodique. Au total, 11 essais cliniques (oméga-3 : n = 5; vitamines B : n = 5; Vit E : n = 1) utilisent des mesures de la mémoire épisodique. Des effets bénéfiques de la supplémentation nutritionnelle chez les participants sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL sont retrouvés suite à la prise quotidienne d’un supplément d’ADH (n = 1) (Yurko-Mauro et al., 2010), d’ADH et d’AEP combinées (n = 1) (Lee et al., 2013), de vitamine B9 (n = 1) (Durga et al., 2007), et de vitamines B6, B9 et B12 combinées (n = 2) (de Jager et al., 2012; Ford et al., 2010; Eussen et al., 2006). Aucun résultat significatif n’est observé suite à la supplémentation en Vit E (Dysken et al., 2014; Petersen et al., 2005), ou suite à la supplémentation combinée (Vit C/Vit E/AAL et ADH/AEP/AAL) (Galasko et al., 2012; Shinto et al., 2014), mais cela peut s’expliquer par la faible utilisation de mesures de la mémoire épisodique dans ces derniers essais cliniques. En effet, seuls Petersen et ses collègues (2005) s’intéressaient à l’efficacité de la supplémentation en Vit E sur ce domaine cognitif précis, mais n’enregistrent aucun résultat significatif. D’autre part, des effets négatifs, sont retrouvés suite à la prise d’une faible dose d’ADH et d’AEP combinées (van De Rest et al., 2008a), et d’une dose de vitamine B12 (Eussen et al., 2006). La différence dans les scores des participants des groupes traités et placebo demeure toutefois de faible importance.
Les effets positifs des suppléments d’oméga-3 ou de vitamines B sont retrouvés le plus souvent sur des mesures de mémoire épisodique verbale (CANTAB VRM (n = 1);
RAVLT (n = 4); CVLT (n = 1); HVLT-R (n = 1)). Très peu de résultats significatifs concernent la mémoire épisodique visuelle (CANTAB PAL (n = 1), VR-I (n = 1)), mais cela peut s’expliquer par le faible nombre d’essais cliniques qui incluent de telles mesures. En effet, 11 études utilisent des mesures de la mémoire épisodique verbale, alors que seulement quatre études utilisent des mesures de la mémoire épisodique visuelle.
L’amélioration la plus importante de la mémoire épisodique, verbale et visuelle, est retrouvée suite à une supplémentation quotidienne d’ADH (1500 mg) et d’AEP (150 mg), sur une période de 12 mois, chez des individus avec un diagnostic de TCL (Lee et al., 2013). Toutefois, comme la population atteinte de TCL est très diversifiée, la faible taille de l’échantillon (n = 36) dans cet essai clinique limite la généralisation des résultats. Plus de 75% des participants étaient des femmes et l’âge moyen (65 ans) était moins élevé que dans les autres essais cliniques sur le TCL. Les autres essais cliniques qui rapportent des résultats positifs (n = 5) aux mesures de la mémoire épisodique, suite à la supplémentation en oméga-3 ou en vitamines B, ne sont associés qu’à une taille d’effet faible (de Jager et al., 2012; Durga et al., 2007; Eussen et al., 2006; Ford et al., 2010; Yurko-Mauro et al., 2010).
Il est possible que l’utilisation répétée des mêmes mesures d’efficacité ait influencé l’ampleur de la différence enregistrée entre le groupe traité et le groupe placebo. En effet, des intervalles trop courts entre l’administration répétée d’une même mesure peuvent influencer la performance des participants (Seron & Van Der Linden, 2000). Moins de la moitié des chercheurs (n = 5) mentionne l’utilisation de versions parallèles des mesures de la mémoire épisodique au cours de l’essai clinique (Durga et al., 2007; McMahon et al., 2006; Sinn et al., 2012; van De Rest et al, 2008a; Yurko-Mauro et al., 2010). Il se peut donc que l’amélioration, ou l’absence de détérioration des scores chez les participants, s’explique par un effet de pratique plutôt qu’un réel changement dans les capacités mnésiques. L’analyse du changement moyen dans les scores des participants du groupe traité et les scores des participants du groupe placebo permet toutefois de minimiser cet effet.
Fonctions exécutives. Parmi les 11 essais cliniques (oméga-3 : n = 5; vitamines B :
n = 5; Vit E : n = 1) qui utilisent au moins une mesure des fonctions exécutives, seulement
retrouvés dans un essai clinique sur la supplémentation en ADH et en AEP combinés (Sinn et al., 2012), un essai clinique sur la supplémentation en vitamines B6, B9 et B12 combinées (de Jager et al., 2012), et un essai clinique sur la supplémentation en Vit E (Petersen et al., 2005), tous réalisés auprès de participants avec un diagnostic de TCL. Les résultats significatifs sont enregistrés sur les mesures de fluence verbale et sur la mesure
Clock.
L’amélioration la plus importante est retrouvée suite à la prise quotidienne d’une forte dose d’ADH (1550 mg), combinée à une faible dose d’AEP (400 mg), sur une période de six mois (Sinn et al., 2012). Les résultats significatifs suite à la supplémentation en vitamines B combinées suggèrent un effet faible du traitement, après 24 mois de traitement. Le taux sanguin d’Hcy au niveau de base semble être une variable modératrice de l’effet de la supplémentation en vitamines B sur la mesure de fluence verbale (de Jager et al., 2012). Pour ce qui est de la supplémentation en Vit E, Petersen et son équipe (2005) ont, pour leur part, utilisé plusieurs mesures cognitives afin de calculer un indice global de fonctionnement exécutif. Les mesures choisies (Number cancellation task (Nb-CT), Symbol
Digit Modalities Test(SDMT) et SC-inverse) ne sont toutefois pas reconnues comme des
indices fiables du fonctionnement exécutif. Selon la classification des mesures cognitives proposée par Lezak et son équipe (2012), le Nb-CT est une mesure des capacités attentionnelles, le SDMT est une mesure de la vitesse de traitement de l’information, et la SC-inverse est une mesure de la mémoire de travail. L’augmentation de la somme des scores à ces trois mesures, enregistrée par l’équipe de Petersen (2005), ne permet pas de conclure à une amélioration des fonctions exécutives. De plus, comme le score total à chacune de ces mesures isolées n’est pas disponible, il devient impossible de réinterpréter les résultats significatifs enregistrés, en fonction du domaine cognitif réellement évalué par la mesure.
Attention. Des mesures des capacités attentionnelles ont été utilisées dans six essais cliniques (oméga-3 : n = 3; vitamines B : n = 2; Vit E : n = 1). Parmi ceux-ci, un effet positif de la supplémentation combinée en ADH et en AEP est retrouvé chez les individus sans trouble cognitif, de sexe masculin et non porteurs de l’ApoEε4 (van de Rest et al., 2008a). Un seul effet significatif de la supplémentation en vitamines B au niveau de
l’attention est rapporté encore une fois chez les individus sans trouble cognitif. Cette très faible différence entre les scores du groupe expérimental et du groupe placebo survient uniquement après 12 mois de traitement (Ford et al., 2010).
Chez les participants avec un diagnostic de TCL, les scores cumulés à une mesure attentionnelle et à une mesure de la mémoire de travail ne permettent pas de statuer sur l’efficacité de la supplémentation combinée en ADH et en AEP sur les capacités attentionnelles (Lee et al., 2013). Il en est de même pour l’effet de la supplémentation en Vit E puisque le classement et la combinaison des scores de différentes mesures cognitives limitent l’interprétation des résultats obtenus (Petersen et al., 2005).
Vitesse de traitement de l’information. Cinq essais cliniques utilisent une mesure de la vitesse de traitement de l’information (oméga-3 : n = 3; vitamines B : n = 1; Vit E : n = 1). Les résultats rapportés ne permettent de soutenir aucun effet positif de la supplémentation nutritionnelle sur ce domaine cognitif spécifique (Dangour et al., 2010; Lee et al., 2013; van De Rest et al., 2008; Petersen et al., 2005). La prise quotidienne d’une dose de vitamine B9 (0,8 mg) plus faible que la dose quotidienne recommandée (4 mg), est associée, chez les individus sans trouble cognitif, à une diminution significative du score à la mesure Code, après 36 mois de traitement (Durga et al., 2007). Toutefois, la faible taille d’effet suggère que la différence entre les scores du groupe traité et ceux du groupe placebo, pourrait être attribuable au hasard.
Mesures fonctionnelles
Étant donné que la détérioration de la capacité fonctionnelle se produit inévitablement dans la MA, la mesure du degré d’incapacité dans les essais cliniques est essentielle. Des mesures spécifiques, telles que l’ADCS-ADL ou l’IADL, ont d’ailleurs été conçues dans cette optique. Tous les essais cliniques recensés auprès des participants atteints de MA (n = 7) ont mesuré l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle sur la capacité fonctionnelle. Des effets positifs sont rapportés dans près de la moitié (n = 3) de ces essais cliniques (Connelly et al., 2008; Dysken et al., 2014; Shinto et al., 2010). L’effet le plus important est retrouvé suite à la supplémentation en ADH et en AEP, ou en ADH, AEP et AAL combinés. Après 12 mois de traitement, un ralentissement significatif de la
détérioration à l’IADL s’observe chez les participants qui recevaient l’un des deux suppléments d’oméga-3 plutôt que le placebo (Shinto et al., 2014). La supplémentation en vitamine B9 entraîne aussi une amélioration importante du score des participants avec MA à cette même mesure, après six mois de traitement (Connelly et al., 2008). La supplémentation en Vit E a une efficacité plus limitée, mais montre tout de même plus de bénéfices que mémantine chez les personnes avec MA dans le stade léger de la maladie (Dysken et al., 2014).
Aucun résultat significatif n’est retrouvé dans les essais cliniques réalisés auprès de participants sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL. Cela peut s’expliquer par la très faible proportion (15%) d’essais cliniques auprès de cette population qui utilisent une mesure fonctionnelle. En effet, seulement les équipes de Yurko-Mauro (2010) et de Petersen (2005) ont inclus une mesure fonctionnelle pour investiguer respectivement l’effet de la supplémentation en oméga-3 et de la supplémentation en Vit E. Les deux groupes de chercheurs n’ont rapporté aucun résultat significatif à l’ADCS-ADL, chez les individus sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL. L’utilisation d’une mesure non spécifique à cette population est une explication possible à l’absence de résultat significatif. Comme les critères diagnostiques du TCL élaborés par Petersen et ses collègues (1999; 2004) exigeaient initialement et même plus tard, l’absence de déficit fonctionnel, peu de chercheurs se sont concentrés à la validation de mesures fonctionnelles auprès de cette population. Toutefois, de récentes données suggèrent que le TCL pourrait s’accompagner de déficits dans les activités instrumentales complexes de la vie quotidienne (Albert et al., 2011). L’ampleur du déficit fonctionnel serait moindre que celui retrouvé dans la MA, mais pourrait néanmoins gêner le quotidien des aînés atteints de TCL. Il apparaît donc nécessaire que des mesures fonctionnelles chez les aînés sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL soient développées et utilisées de façon systématique dans les essais cliniques pour évaluer l’efficacité d’un traitement sur cet aspect (Truffinet et al., 2009).
Mesures des symptômes psychologiques et comportementaux
des mesures de symptômes psychologiques et comportementaux, et rapportent peu d’effets bénéfiques de la supplémentation nutritionnelle chez les individus sans trouble cognitif, avec trouble cognitif léger et avec MA. Seules les équipes de Freund-Levi (2006; 2008) et