II. RESULTATS
II.2. Article 2: Fibrillin‐1 genetic deficiency modifies arterial physiology and morphology during
II.2.3. Discussion de l’article 2
Les fibres élastiques jouent un rôle important dans la signalisation cellulaire, la morphogénèse vasculaire et sont responsable de l’élasticité des tissus extensibles. L’élastine, le composant majeur des fibres élastiques régule la prolifération des cellules musculaires lisses et induit une signalisation dans les cellules endothéliales. Sa mutation chez la souris conduit, de manière précoce, à un remodelage de la paroi artérielle et une altération des paramètres biomécaniques des grosses artères similaires à ceux survenant au cours du vieillissement. Ces altérations précoces ont un effet sur le cours normal du vieillissement chez ces souris, en aggravant certains phénomènes comme la rigidité vasculaire et en faisant disparaitre d’autres comme l’épaississement de la paroi artérielle.
La fibrilline-1, l’autre composant majeur des fibres élastiques, joue aussi un rôle de signalisation dans les cellules vasculaires. Sa mutation chez la souris conduit à l’apparition précoce d’anévrismes aortiques. Nous avons voulu savoir quel était l’effet de cette mutation à long terme sur le vieillissent du système cardiovasculaire.
Plusieurs modèles de souris portant une mutation dans le gène de la fibrilline-1 ont été créés et leur étude a conduit à la formulation de deux hypothèses pour le syndrome de Marfan.
La première étant un effet dominant négatif (la protéine mutée empêche la formation des fibres élastiques) et la deuxième, l’haploinsuffisance. Dans notre étude nous avons utilisé les souris hétérozygotes portant une délétion hypomorphique des exons 19 à 24 de la fibrilline-1 (souris Fbn-1 +/mg∆). Nous avons montré ici que ces souris présentent des caractéristiques du syndrome de Marfan (anévrismes et anomalies squelettiques) et que l’expression du gène de la fibrilline-1 est diminuée de moitié dans l’aorte des souris jeunes Fbn-1 +/mg∆ comparées aux souris sauvages du même âge. Ceci confirme les résultats déjà obtenus avec ces souris (Pereira L et al 1997) et conforte l’hypothèse de l’haploinsuffisance dans la pathogénèse du syndrome de Marfan. Les souris Fbn-1 +/mg∆ vivent jusqu’à un âge très avancé (24 mois), sans une différence notable de survie par rapport aux souris sauvages, ce qui permet de les étudier au cours du vieillissement. Cette longévité des souris pourrait s’expliquer par la légère baisse de la pression aortique surtout chez les souris âgées épargnant ainsi la présence de dissections malgré les remodelages de la paroi aortique. Une adaptation du système cardiovasculaire semble opérer ici comme chez les souris Eln+/- qui augmentent leur pression aortique en réponse à la rigidification de la paroi aortique (Pezet M et al. 2008). Les souris Fbn-1 +/mg∆ présentent des anomalies dans le fonctionnement du cœur qui sont corrélées
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avec la présence d’insuffisance aortique. L’incidence de ces évènements augmentent (dédoublement) avec l’âge les souris Fbn-1 +/mg∆. Les fragmentations des lames élastiques apparaissent assez tôt (dès 3 semaines) chez ces souris et évoluent avec l’âge atteignant des proportions telles que la structure de la paroi aortique s’en trouve presque totalement bouleversée, chez les souris plus âgées. Ces fragmentations pourraient être la conséquence d’une dégradation par les métalloprotéases (MMP) comme c’est le cas chez certains patients atteints du syndrome de Marfan, et des souris déficientes en fibrilline-1 (Carta L et al. 2006, Chung AW et al. 2007, Xiong W et al. 2008). On pourrait penser aussi à une fragilisation des fibres élastiques du fait de la présence d’une quantité insuffisante de fibrilline-1et du manque d’une lame élastique (virtuellement). La fragmentation des lames élastiques a pour conséquence d’augmenter la rigidité vasculaire. La baisse de la distensibilité et l’augmentation de la rigidité de l’aorte ascendante chez les souris Fbn-1 +/mg∆ évoluent en parallèle avec la fragmentation des lames élastiques en fonction de l’âge. L’altération des paramètres biomécaniques traduit aussi une baisse de la quantité d’élastine chez les souris Fbn-1 +/mg∆. Elle est accentuée par l’accumulation de collagène chez les souris Fbn-1 +/mg∆ âgées. Ceci pourrait être une réponse à l’augmentation du diamètre de l’aorte afin de supporter le stress hémodynamique exercé sur l’adventice, qui en découle, pour empêcher la rupture de la paroi aortique.
Un élément particulier de cette étude a été l'observation de la présence de deux groupes distincts chez les souris Fbn-1 +/mg∆, en particulier âgées, classées selon la présence d’anévrisme ou non. La même différence de pénétrance a été observée chez les patients atteints du syndrome de Marfan. Les effets de la mutation du gène de la fibrilline-1 relatés ici sont plus marqués chez les souris présentant un anévrisme aortique (souris pathologiques).
Notamment, la réactivité vasculaire est altérée surtout chez les souris Fbn-1 +/mg∆ âgées pathologiques. Des études in vivo avaient montré que les microfibrilles, ancrent les cellules musculaires lisses et endothéliales aux lames élastiques (Davis EC 1999). La perte de contact entre les cellules musculaires lisses et les lames élastiques suite à la mutation du gène de la fibrilline-1, couplée à la contrainte mécanique, pourrait expliquer la diminution ou l’absence de la réactivité vasculaire chez les souris Fbn-1 +/mg∆. Dans certains cas, chez les patients atteints de Marfan, on note aussi une perte accrue de cellules musculaires lisses (Segura AM et al. 1998, Nataatmadja M et al. 2006). Cette possibilité aussi pourrait être considérée dans la non-réponse de l’aorte des souris Fbn-1 +/mg∆, surtout chez celles présentant un anévrisme sévère.
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Nos résultats montrent que la fibrilline-1 joue un rôle essentiel sur le plan structural et fonctionnel dans la morphogénèse vasculaire. La quantité initiale de fibrilline-1 est critique pour le maintien de l’intégrité tissulaire tout au long de la vie. Si cette quantité venait à diminuer à cause d’une mutation ou même suite à la fragmentation des lames élastiques au cours du vieillissement et atteindre un seuil critique, cela pourrait avoir des conséquences sur la structure et le fonctionnement des organes exprimant la fibrilline-1 comme les vaisseaux sanguins via des causes purement mécaniques dues à la modification structurale du vaisseau ou à un défaut de signalisation de la fibrilline-1 ou des microfibrilles en général (voir partie signalisation par microfibrilles et PF14). Les souris Fbn-1 +/mg∆ présentent un phénotype opposé à celui des souris Eln+/- en terme de pression aortique (hypotension contre hypertension), diamètre artériel (augmentation contre diminution), nombre de lames élastiques (diminution contre augmentation, respectivement). Dans l'avenir, il serait intéressant d’étudier plus en profondeur la signalisation induite par la fibrilline-1 et par l’élastine, ainsi que la sensibilité spécifique aux différents stimuli mécaniques ou chimiques, dans les cellules vasculaires provenant des souris déficientes dans l’un ou l’autre de ces deux protéines, ceci afin de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents aux phénotypes observés à long terme chez ces souris.
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