Discussion

Champ optimal pour détecter la présence de la forme liée :

Comme attendu, les variations de RCB avec le champ magnétique sont hautement dépendantes des profils NMRD décrivant la relaxation des protons dans les deux compartiments théoriques étudiés. Il n’y a donc pas de comportement unique qui soit généralisable à tout type d’AC et de milieu. De nombreuses simulations ont été réalisées, en changeant notamment le profil NMRD caractéristique des tissus et il apparaît que la tendance en terme de RCB est peu affectée par le type de tissu. Le paramètre clef dans cette étude demeure le profil NMRD de l’AC en question.

Pour les AC de profil NMRD monotone tels que les petits complexes (AC non fonctionnalisés ou petits AC spécifiques en l’absence de la cible), il n’y a pas d’ambiguïté : le RCB s’améliore à haut champ. La perte d’efficacité du produit avec le champ est suffisamment lente pour ne pas contre balancer l’augmentation du RSB en champ.

Pour les AC macromoléculaires qui présentent un pic de relaxivité autour de 20-30 MHz puis une décroissance rapide à plus haut champ, l’impact en terme de RCB se traduit par un optimum local situé le plus souvent à champ intermédiaire (1-1,5 T). La valeur précise du champ optimal dépend des propriétés chimiques de l’AC, des conditions de concentration et de la constante d’association de la réaction qui détermine le pourcentage d’AC libre et lié à sa cible. A ce titre, le ligand et le linker sont importants car ils conditionnent la rigidité de la liaison entre l’AC et sa cible, ce qui a un impact direct sur le degré de mobilité du complexe.

Un gain significatif en RCB pourrait être obtenu avec une liaison souple du contrastophore à sa cible, moyennant cependant une augmentation de champ importante.

De façon générale, lorsque la liaison est rigide, l’optimum local observé autour 50 MHz (soit ~1.2 T pour le proton) est suivi d’une décroissance puis d’une reprise plus ou moins rapide. Si l’association du produit avec sa cible est suffisamment forte (KA élevé), en particulier pour les faibles concentrations, alors le RCB obtenu au champ optimal ne sera pas dépassé avant des valeurs de champ particulièrement élevées (de l’ordre du GHz soit plus de 20 T !), c'est-à-dire très loin des champs utilisés en pratique clinique aujourd’hui. Le gain attendu pour ces très hauts champs paraît dérisoire au vu de l’effort de développement nécessaire pour mettre en œuvre l’ensemble des technologies nécessaires. Enfin, on note que pour des concentrations élevées (~1mM, pas montrées ici) ou une constante de réaction faible, l’optimum local est nettement moins prononcé. Un gain peut alors être obtenu à partir de champs plus faibles (typiquement supérieur à 200 MHz soit 4,7 T) mais ce cas de figure est très peu approprié à la problématique de l’imagerie moléculaire où les concentrations en produit et en cible sont faibles.

Efficacité relative des formes libre et liée :

Un point important dans le champ de l’imagerie moléculaire concerne l’efficacité relative de la forme liée par rapport l’AC libre. Il est souhaitable que l’AC soit plus efficace lorsqu’il se lie à sa cible agissant ainsi à la manière d’un AC « intelligent » (smart agent) et révélant la présence de la cible par un hypersignal. D’après les profils NMRD des espèces libre et liée, cela se vérifie jusqu’à une certaine intensité de champ au delà de laquelle l’efficacité des deux formes s’inverse. L’intensité de champ à laquelle cela se produit est naturellement sensible aux conditions expérimentales telles que les concentrations des espèces ou la température. La connaissance à priori de l’existence d’une inversion du contraste pour certaines concentrations et à un champ magnétique donné est primordiale. D’un point de vue diagnostique, une telle inversion peut s’avérer critique, puisque une confusion peut apparaître sur l’origine du contraste à attribuer ou non à la présence de la cible. Hormis le choix du champ magnétique directeur le plus approprié, cela doit orienter les choix méthodologiques tels que la dose optimale d’injection ou le temps d’imagerie post-injection.

Une comparaison équitable ?

La limite de validité principale de cette étude est que l’on se place pour chaque intensité de champ magnétique dans des conditions idéales où le bruit par couplage magnétique à l’échantillon est dominant. C’est ici que la taille et le type d’antenne et d’échantillon prennent toute leur importance puisque cela va conditionner la validité de l’hypothèse sur une certaine gamme de champ magnétique. De ce point de vue, les hautes valeurs de champ sont favorisées puisque les pertes de l’échantillon sont plus fortes. A bas champ, une optimisation de l’antenne de réception peut s’avérer nécessaire, en particulier pour de petits échantillons (Figure II-2, p58). L’utilisation d’une antenne supraconductrice pour de petits échantillons conducteurs permet d’étendre vers les bas champs la validité de l’hypothèse tout en bénéficiant d’un RSB accru en raison de la diminution du volume d’échantillon observé. Pour les applications cliniques sur des volumes d’intérêt situés en profondeur, le bruit du patient sera en générale dominant pour la gamme de champ utilisée couramment (> quelques MHz) et une antenne standard à température ambiante : c‘est-à-dire que l’hypothèse est en général valide.

Type de séquence :

Le type de séquence utilisé peut également être sujet à discussion. De nombreuses séquences présentent des avantages particuliers, permettant notamment d’accentuer le contraste entre différentes espèces chimiques (e.g. utilisation d’impulsions sélectives, ou annulation du signal correspondant à une valeur particulière de T1), ou de réduire certains artefacts. A ce titre, l’étude ici d’une séquence d’écho de gradient rapide simple doit être considérée comme une référence. Le cas d’une séquence d’écho de spin rapide peut également être soulevé. De façon générale, ce dernier type de séquences n’est pas favorable à une optimisation du RSB par unité de temps, puisqu’une partie non négligeable du temps de la séquence s’oppose à la récupération du signal due à la relaxation T1 entre deux impulsions successives.

Modèles :

Enfin les modèles utilisés pour cette étude ont été largement discutés dans la littérature. Certaines limitations ont été soulevées, en particulier :

• dans des conditions réalistes de pharmacocinétique, le régime d’échange d’eau entre les différentes populations de protons qui interagissent avec l’AC, varie dans l’espace et dans le temps ^[129,130]. Si l’échange n’est pas assez rapide, l’effet de l’AC reste limité aux protons de son proche voisinage, impliquant une diminution de relaxivité apparente (on peut parler de « quench de relaxivité»). Dans le cas d’AC subissant une internalisation cellulaire, cet effet s’oppose à l’accroissement de vitesse de relaxation attendu par suite de l’accumulation d’AC dans le compartiment cellulaire ^[27,131]. D’un point de vue théorique, la vitesse de relaxation n’est plus linéaire en fonction de la concentration en AC, et la relaxation n’est plus mono-exponentielle ^[26].

• l’hypothèse d’un accroissement linéaire de la bande passante en fonction du champ magnétique afin de travailler à qualité d’image constante est en partie basée sur un accroissement linéaire de l’intensité des effets T₂* avec les champs. Une telle hypothèse est vérifiée dans le régime de déphasage statique où l’effet de la diffusion des molécules d’eau dans les gradients de champ magnétique peut être négligé ^[132]. Par ailleurs, ces effets dépendent de la taille et de l’orientation de l’échantillon par rapport au champ magnétique statique ^[133].

• une augmentation de sensibilité à haut champ due à la capacité de filtrage spatial des réseaux d’antennes qui permet de décoder l’information de phase liée à la propagation des ondes RF à l’échelle de la longueur d’onde ^[69]. Naturellement cette technique de décodage de l’information n’est intéressante que dans le cas d’échantillons gros devant la longueur d’onde impliquée ; ce qui en limite le potentiel pour les applications sur le petit animal.

• une petite augmentation de la conductivité des tissus ^[33] en fonction du champ qui réduit ainsi le gain en sensibilité attendu ^[125].