Contexte biologique
1.2 DiOGenes, une ´etude sur l’ob ´esit ´e
Cette th`ese s’appuie sur un projet de recherche clinique sur l’ob´esit´e, DiOGenes (Diet, Obesity and Genes). `A partir des diverses donn´ees mesur´ees au cours de cette ´etude, des questions biologiques mais aussi des probl`emes rencontr´es, nous avons propos´e diverses m´ethodologies pour analyser ces donn´ees et int´egrer l’information provenant des diff´erents jeux de donn´ees disponibles.
1.2.1 L’ob ´esit ´e, une maladie chronique
L’ob´esit´e concerne aujourd’hui la quasi-totalit´e de la plan`ete. Selon les estimations de l’Organisation Mondiale de la Sant´e (OMS4), en 2016, 39% de la population mondiale adulte ´etait en surpoids et 13% ´etait ob`ese. Entre 1975 et 2016, la pr´evalence de l’ob´esit´e a presque tripl´e `a l’´echelle mondiale. Maladie de l’adaptation aux r´ecentes ´evolutions des modes de vie, l’ob´esit´e est `a l’origine de nombreux troubles de sant´e comme le diab`ete de type II, l’hypertension art´erielle, la dyslipid´emie (exc`es de lipides dans le sang), les maladies cardiovasculaires, le syndrome d’apn´ee du sommeil et des maladies dermatologiques. De plus, l’ob´esit´e est associ´ee `a un risque accru pour certains cancers.
D´efinition de l’ob´esit´e
L’ob´esit´e est d´efinie par l’OMS comme un exc`es de masse grasse ayant des cons´equences n´efastes pour la sant´e. La masse grasse corporelle est essentiellement constitu´ee de tissu adipeux.
En pratique clinique, on d´efinit l’ob´esit´e par l’Indice de Masse Corporelle (IMC5).
4. page de l’OMS consacr´ee `a ce sujet :http://www.who.int/topics/obesity/fr/
5. en anglais : Body Mass Index (BMI)
1.2 DiOGenes, une ´etude sur l’ob ´esit ´e 29
D´efinition de l’Indice de Masse Corporelle (IMC)
L’IMC est la mani`ere la plus simple pour ´evaluer le surpoids et l’ob´esit´e. Il s’agit d’une mesure du poids par rapport `a la taille. Son unit´e est enkg/m2et il est calcul´e de la fac¸on suivante :
IM C= poids taille2
L’IMC ´etant corr´el´e `a la quantit´e de masse adipeuse, ce crit`ere permet donc d’´evaluer facilement et rapidement le surpoids et l’ob´esit´e pour un individu. La classification des individus par rapport `a l’IMC est donn´ee dans le tableau 1.2. Cependant, il ne faut pas oublier qu’il ne s’agit que d’une indication approximative puisqu’il ne permet ni de faire la distinction entre masse grasse et masse maigre, ni de tenir compte de la r´epartition du tissu adipeux dans l’organisme. En effet, pour un mˆeme IMC, la composition corporelle peut varier d’un individu `a l’autre. Prenons comme exemple un sportif de haut niveau qui aura un IMC ´elev´e, du fait de sa masse musculaire, sans pour autant pr´esenter d’exc`es de masse grasse.
IMC Interpr´etation (selon l’OMS) Moins de 16.5 d´enutrition
16.5-18.5 maigreur
18.5 - 25 poidsid´eal(valeurs de r´ef´erence)
25 - 30 surpoids
30-35 ob´esit´e mod´er´ee 35-40 ob´esit´e s´ev`ere Au-del`a de 40 ob´esit´e massive Tableau 1.2 Classification des individus selon leur corpulence.
D’autres mesures permettent d’affiner les estimations obtenues par le calcul de l’IMC. Par exemple, le tour de taille est un autre crit`ere qui permet d’estimer si un individu est atteint d’ob´esit´e. L’exc`es de masse grasse, localis´e autour du ventre, est associ´e `a un risque accru de maladies, telles le diab`ete ou encore des maladies cardiovasculaires, ind´ependamment de l’IMC. Lorsque le tour de taille est sup´erieur `a 94 cm chez l’homme et `a 80 cm chez la femme (en dehors de la grossesse), on parle alors d’ob´esit´e abdominale [5]. Les seuils, pr´esent´es ici, sont d´efinis pour une population caucasienne. D’autres seuils sp´ecifiques `a chaque population (asiatique, africaine, etc.) existent afin d’ajuster au mieux les crit`eres diagnostiques de l’ob´esit´e.
Si l’IMC n’est pas la mesure la plus fiable du surpoids, elle permet n´eanmoins de d´efinir facilement et rapidement un probl`eme d’ob´esit´e chez l’individu. Des techniques permettent de mesurer de mani`ere plus pr´ecise la masse grasse. Elles sont cependant plus coˆuteuses et les plus pr´ecises demandent une logistique lourde. Elles peuvent donc ˆetre difficile `a mettre en place pour de grands ´echantillons d’individus.
Les causes de l’ob´esit´e
L’ob´esit´e r´esulte d’une d´er´egulation, sur le long terme, de la balance ´energ´etique et donc d’un bilan positif entre apports alimentaires et d´epense ´energ´etique. Ce d´es´equilibre aboutit
`
a une inflation des r´eserves stock´ees dans le tissu adipeux, ce qui entraˆıne de nombreuses complications.
Les origines de l’ob´esit´e sont multiples. Son d´eveloppement repose `a la fois sur des facteurs g´en´etiques, biologiques, comportementaux et environnementaux.
En effet, les modifications de l’alimentation et la r´eduction de l’activit´e physique jouent un rˆole certain dans l’´emergence r´ecente de l’ob´esit´e. L’augmentation de la taille des portions, des aliments plus riches en lipides, sucre et sel, un acc`es plus simple des aliments ont favoris´e les consommations caloriques excessives. En parall`ele, l’urbanisation croissante, l’utilisation de transport (voiture ou transport en commun) dans les d´eplacements quotidien, etc., induisent quant `a eux une diminution des d´epenses ´energ´etiques.
Cependant, ces facteurs influenc¸ant le bilan ´energ´etique ne suffisent pas pour expliquer l’augmentation de la fr´equence de l’ob´esit´e, ni l’in´egalit´e des individus face `a la prise de poids.
Une pr´edisposition g´en´etique `a la prise de poids peut rendre compte de ces diff´erences individuelles. En effet, des g`enes impliqu´es dans la prise de poids, l’ob´esit´e s´ev`ere et/ou les complications de l’ob´esit´e ont ´et´e identifi´es [70].
Le rˆole de l’environnement semble ´egalement jouer un rˆole important comme le stress ou la privation de sommeil [198].
Il est donc important de connaˆıtre au mieux tous les facteurs et de voir comment ils interagissent entre eux. Acc´eder `a une meilleur compr´ehension des causes et des m´ecanismes biologiques conduisant `a l’ob´esit´e est encore un enjeu de la recherche m´edicale.
1.2.2 DiOGenes
Le projet DiOGenes [125] est une ´etude d’intervention di´et´etique contrˆol´ee sur des personnes ob`eses, r´ealis´ee dans huit pays europ´eens. Son principal objectif est d’identifier l’efficacit´e de r´egimes particuliers dans ou contre la reprise de poids, apr`es un r´egime amaigrissant, pour des personnes en surpoids ou ob`eses.
La partie clinique s’est d´eroul´ee en deux phases, illustr´ees par la figure 1.9. La premi`ere phase consiste en un r´egime hypocalorique, c’est-`a-dire faible en calories (soit environ 800-1000 kcal par jour), de huit semaines avec pour objectif de perdre au moins 8 % du poids
initial. La deuxi`eme phase est une phase de suivi pond´eral de six mois. Les sujets retenus pour cette phase, soit ceux qui ont perdu plus de 8% de leur poids initial pendant le r´egime hypocalorique, sont r´epartis al´eatoirement en cinq groupes de r´egime, r´epertori´es dans le tableau 1.3 : quatre r´egimes avec diff´erentes teneurs en prot´eines et indice glyc´emique et un r´egime t´emoin :
1. 25-30% de l’´energie provient des lipides, 10-15% des prot´eines et 57-62% des glucides
`
a faible indice glyc´emique ;
2. 25-30% de l’´energie provient des lipides, 10-15% des prot´eines et 57-62% des glucides avec un indice glyc´emique ´elev´e ;
3. 25-30% de l’´energie provient des lipides, 23-28% des prot´eines et 45-50% des glucides
`
a faible indice glyc´emique ;
4. 25-30% de l’´energie provient des lipides, 23-28% des prot´eines et 45-50% des glucides avec un indice glyc´emique ´elev´e ;
5. r´egime t´emoin correspondant `a un r´egime ´equilibr´e du pays.
Avant et apr`es chaque phase, des mesures cliniques et ph´enotypiques ont ´et´e obtenues et des pr´el`evements de sang et des biopsies de tissu adipeux ont ´et´e r´ealis´ees. Les ARN sont ensuite extraits de ces biopsies et des analyses de transcriptome du tissu adipeux r´ealis´ees.
1.2 DiOGenes, une ´etude sur l’ob ´esit ´e 31
CID1 8 semaines CID2 ≈6 mois CID3 Objectif :
Perte>8% du poids
5 groupes avec des r´egimes diff´erents
L´egende : CID : Clinical
Investigation Day tissu adipeux pr´elevements sanguins R´egime hypocalorique Phase de suivi pond´eral
Figure 1.9 Sch´ema du protocole du projet DiOGenes.
Indice glyc´emique faible Indice glyc´emique ´elev´e
Taux normal de prot´eine 1 2
Taux ´elev´e de prot´eine 3 4
R´egime t´emoin: 5 Tableau 1.3 Groupes di´et´etiques durant la phase de suivi pond´eral.
Les donn´ees disponibles sont donc :
— des donn´ees ph´enotypiques et cliniques ;
— la quantification des transcrits provenant du tissu adipeux mesur´es via trois techniques diff´erentes : la RT-qPCR, le RNA-Seq et le QuantSeq.
Le nombre d’´echantillons et de variables pour chacun de ces jeux de donn´ees et pour chaque pas de temps (CID :Clinical Investigation Day) est r´epertori´e dans le tableau 1.4.
Donn´ees cliniques RT-qPCR RNA-Seq QuantSeq Nombre de variables >80 284 g`enes 54 043 g`enes 32 041 g`enes
Nombre d’´echantillons avec donn´ees
Point de d´epart de l’´etude (CID1) 632 495 451 416
Apr`es le r´egime hypocalorique (CID2)
622 544 389 291
Apr`es la phase de suivi pond´eral (CID3)
473 371 164 211
Tableau 1.4 Nombre de variables et d’´echantillons disponibles pour les diff´erents jeux de donn´ees.
D’autres types de donn´ees ont ´et´e mesur´ees comme les acides gras pr´esents dans le tissu adipeux (analyse lipidomique), l’expression des microARN du tissu adipeux ou encore l’expression des microARN plasmatiques. Ces donn´ees n’ont pas ´et´e utilis´ees dans le cadre de cette th`ese.