Application sur l’ensemble des donn ´ees du projet DiOGenes

(a)CID1 - Module 1 (b)CID2 - module 1 (c)L´egende

Figure 5.10 Module 1 pour (respectivement) CID1 (a) et CID2 (b) obtenu apr`es classification des nœuds dans les r´eseaux obtenus avec notre m´ethode hd-MI.La figure (c) correspond `a la l´egende. Ces modules montrent les liens directs entreTWIST1 et MLX1PL(a et b) et un nouveau lien deTWIST1`aSIRT1viaSLC19A2`a CID2 (b).

Nous avons appliqu´e la m´ethodehd-MIsur des donn´ees d’expression du tissu adipeux mesur´ees via la technologie RNA-Seq. Les modules de g`enes ont ´et´e extraits en utilisant l’optimisation de la modularit´e. Huit et sept modules de g`enes ont ´et´e trouv´es respectivement pour CID1 et CID2.

Certaines liaisons entre les g`enes se retrouvent `a la fois dans le r´eseau `a CID1 et celui `a CID2. Par exemple, l’arˆete pr´esente `a CID1 entre les g`enesMLX1PLetTWIST1est ´egalement pr´esente `a CID2 (voir la figure 5.10).

Cependant, les deux r´eseaux montrent ´egalement des relations diff´erentes entre les g`enes. Ces diff´erences montrent l’impact du r´egime hypocalorique sur les associations entre les g`enes. Le g`ene humainTWIST1code pour un facteur de transcription qui s’exprime fortement dans les adipocytes chez des personnes minces. Il est positivement corr´el´e `a la sensibilit´e `a l’insuline et est un potentiel r´egulateur du remodelage du tissu adipeux [162].

A CID1,` TWIST1est connect´e `aPNPLA2. `A CID2, il est toujours connect´e `aMLX1PLmais aussi `aSLC19A2qui est lui mˆeme li´e `aSIRT1. Le g`eneSLC19A2code pour un transporteur d’une vitamine, la thiamine, hTHTR-1, qui joue un rˆole essentiel dans la glycolyse.SLC19A2 est une des 41 r´egions de g`enes candidats associ´ees `a la s´election naturelle positive et impliqu´es dans l’absorption et le m´etabolisme des nutriments [184]. Le g`eneSIRT1code une d´esac´etylase qui r´egule diverses voies m´etaboliques [41]. La restriction calorique est connue pour favoriser l’expression de l’histone d´esac´etylase.MLX1PLcode pour le facteur de transcription, ChREBP, dont l’activit´e est induite par le glucose [80]. En coop´eration avec les g`enesTWIST1etSIRT1apr`es la restriction calorique (soit `a CID2), il peut ˆetre consid´er´e comme un capteur de glucose et un sensibilisateur `a l’insuline.

Les r´eseaux inf´er´es sont coh´erents avec de pr´ec´edents travaux effectu´es sur l’expression de ces g`enes. La m´ethodehd-MIn’entraˆıne donc pas de distorsion dans la relation entre les g`enes. Les ´echantillons d’ARNm provenant du tissu adipeux de ce projet DiOGenes ont d´ej`a

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et´e utilis´es dans de pr´ec´edentes analyses `a partir de donn´ees RT-qPCR [152, 222] et plus r´ecemment avec des donn´ees RNA-Seq [12]. Des r´eseaux ont ´et´e inf´er´es `a partir des donn´ees RT-qPCR sur des sous-groupes compos´es d’hommes et de femmes [222] ou sur des groupes de femmes uniquement [152]. Plusieurs structures pr´esentes dans ces deux ´etudes ont ´et´e retrouv´ees dans nos r´eseaux inf´er´es avec hd-MI. En particulier, un module contenant le mˆeme groupe de g`enes corr´el´es qui codent pour des enzymes impliqu´ees dans la lipog´en`ese, incluant les g`enesFADS1,FADS2etAACS, a ´et´e trouv´e dans tous les r´eseaux `a CID1. Plus int´eressant encore, les liens entreFADS1etAACSet entreFADS2etAACSpersistant dans le r´eseau `a CID2 seulement dans le r´eseau inf´er´e avec notre approchehd-MI. La persistance de ces arˆetes peut ˆetre un effet positif de notre m´ethode d’imputation. En effet, dans l’optique de comparer des r´eseaux `a diff´erents pas de temps, il est pr´ef´erable de les construire `a partir des mˆemes individus. Or, notre m´ethode permet d’imputer des individus manquants `a un des deux pas de temps et donc d’augmenter le nombre d’individus communs (pour l’inf´erence de r´eseau) entre les deux temps.

L’´etude pr´esente, utilisant des donn´ees d’expression RNA-Seq, r´ev`ele de nouvelles structures par rapport aux analyses de r´eseaux des pr´ec´edents travaux. Par exemple, un lien persistent a ´et´e trouv´e entre deux facteurs de transcription impliqu´es dans la sensibilit´e `a l’insuline,TWIST1etMLX1PL(ce dernier g`ene n’´etait pas pr´esent dans la liste des g`enes s´electionn´es pour l’inf´erence de r´eseau lors des analyses pr´ec´edentes) et de nouvelles connections entre g`enes, commeSIRT1etSLC19A2, sont visibles apr`es la restriction calorique (CID2).

5.6 Conclusion

Nous avons mis au point une m´ethode pour am´eliorer l’inf´erence de r´eseau effectu´ee

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a partir de donn´ees d’expression RNA-Seq en utilisant de l’information suppl´ementaire provenant d’un jeu auxiliaire. Celui-ci permet de calculer des similarit´es entre individus.

La m´ethode hd-MIest bas´ee sur deux m´ethodes d’imputation : l’imputation hot-deck et l’imputation multiple. Elle permet de pr´eserver la structure de corr´elation entre les variables en utilisant une approche hot-deck adapt´ee aux cas de non-r´eponse totale. De plus, de par son approche multiple, elle peut estimer l’incertitude li´ee `a l’imputation. hd-MI permet

5.6 Conclusion 129

d’obtenir une meilleure pr´ecision pour la d´etection des arˆetes que le cas complet ou que les m´ethodes d’imputation na¨ıves. De plus, contrairement `a ces approches, elle fournit une information sur la fiabilit´e d’une arˆete et sa sensibilit´e `a l’absence d’individus.

hd-MIa ´et´e appliqu´ee sur des donn´ees provenant d’un projet r´eel portant sur l’impact d’un r´egime hypocalorique sur l’expression des g`enes du tissu adipeux. La m´ethode a r´eussi `a fournir des r´eseaux pertinents. En effet, les r´esultats obtenus sur ces r´eseaux sont similaires

`a ceux obtenus sur de pr´ec´edents r´eseaux, inf´er´es `a partir de donn´ees obtenues avec d’autres techniques de mesure d’expression et/ou avec d’autres sous-groupes d’´echantillons. De plus, les r´eseaux obtenus avechd-MIont pr´edit la persistance des liens entre lesAACS,FADS1 etFADS2`a CID2 (c’est-`a-dire que les arˆetes entre ces g`enes sont encore pr´esentes apr`es le r´egime hypocalorique). Ils ont ´egalement permis de mettre en ´evidence un nouveau partenaire dans l’hom´eostasie glucidique dans le tissu adipeux : SLC19A2 (en plus des g`enes TWIST1etMLX1PL). Son rˆole pr´ecis dans ce ph´enom`ene biologique reste encore `a ´etudier.

Int´ egration de diff´ erents jeux de donn´ ees