Diminution de la biodisponibilité du NO 64

La contribution du NO, très impliqué dans les processus de la relaxation dépendante de l’endothélium (section 1.1.1.1), diminue avec l’âge (Matz et al. 2000; Taddei et al. 2001; Al-Shaer et al. 2006). Ceci peut s’expliquer par une baisse directe de la production du NO, ou par une augmentation de son catabolisme (Figure 5).

Figure 5 Le métabolisme du NO est altéré par le stress oxydant associé au

vieillissement.

Avec l’âge, la production de l’anion superoxyde (O2-•) par la mitochondrie, la NADPH oxydase et la eNOS découplée est augmentée. Cet O2-• réagit avec le NO pour produire du peroxynitrite (ONOO-). Ce dernier oxyde le BH4 et augmente le découplage de la eNOS. Le ONOO- _{réagit avec la superoxyde dismutase mitochondriale (MnSOD) et} altère son fonctionnement.

Réimprimé avec la permission de Oxford University Press : Cardiovascular Research, Ralf P. Brandes, Ingrid Fleming, Rudi Busse., Endothelial aging, 66(2): 286-294., Copyright (2005).

Il a été rapporté qu’avec l’âge, l’expression protéique de la eNOS diminue dans les aortes de rats (Csiszar et al. 2002; Wu et al. 2007) et de souris (Sindler et al. 2011; Fleenor et al. 2012), ou augmente dans les aortes (Matz et al. 2000; van der Loo et al. 2000) et les artères mésentériques (Matz et al. 2000; Dal-Ros et al. 2012) de rats, ce qui ne permet pas d’affirmer quel est l’effet direct du vieillissement sur l’expression de la eNOS. Toutefois, une diminution de la biodisponibilité du NO est généralement observée (van der Loo et al. 2000; Hamilton et al. 2001; Sindler et al. 2011). Une hausse de l’expression et de l’activité aortique de la eNOS chez le rat provoquerait en fait des dommages car elle produirait de l’anion superoxyde plutôt que du NO (van der Loo et al. 2000). De plus, puisque l’anion superoxyde réagit plus rapidement avec le NO qu’avec la SOD (Thomson et al. 1995), une hausse de l’expression de la eNOS (Dal-Ros et al. 2012) ou de la iNOS (Csiszar et al. 2002; Francia et al. 2004; Tian et al. 2010) pourrait augmenter la production de peroxynitrites. Cette hausse de peroxynitrites est très fréquemment observée avec l’âge et contribue à la dysfonction endothéliale observée dans les aortes (van der Loo et al. 2000; Hamilton et al. 2001; Tian et al. 2010), les artères mésentériques (Dal-Ros et al. 2012) et coronaires (Csiszar et al. 2002) chez le rat, dans les aortes de souris (Sindler et al. 2011; Fleenor et al. 2012) et les artères brachiales humaines (Donato et al. 2007). Une supplémentation en nitrate pour compenser la diminution de la biodisponibilité du NO avec l’âge, permet de prévenir la baisse de la relaxation dépendante de l’endothélium, tout en diminuant la hausse de stress oxydant et de l’inflammation associée avec l’âge dans les aortes de souris (Sindler et al. 2011).

Outre le découplage de la eNOS, la hausse de peroxynitrites peut également provenir de l’augmentation de la production de l’anion superoxyde via la hausse d’expression ou d’activité de la Nox dans les aortes de rats (Hamilton et al. 2001) et de souris (Sindler et al. 2011; Fleenor et al. 2012), dans les artères mésentériques de rats (Dal-Ros et al. 2012) et dans les artères brachiales humaines (Donato et al. 2007). D’autre part, une diminution de l’activité des enzymes antioxydantes pouvant neutraliser les RS, comme la baisse des SOD1 et 2 dans les aortes de rats (van der Loo et al. 2000) et de souris pourrait aussi expliquer la hausse de peroxynitrites observée avec l’âge (Csiszar et al. 2008a; Sindler et al. 2011; Fleenor et al. 2012). L’utilisation d’analogues de la SOD (tempol ou tiron) ou l’inhibition des Nox par l’apocynine bloquent la hausse de la

production des peroxynitrites, ce qui maintient la relaxation dépendante de l’endothélium dans les aortes (Hamilton et al. 2001), les artères mésentériques (Dal-Ros et al. 2012) et les artères coronaires (Csiszar et al. 2002) chez le rat et dans les aortes (Sindler et al. 2011; Fleenor et al. 2012) et les artères cérébrales (Drouin et al. 2011b) de souris.

Le niveau de BH4 est également primordial pour le bon fonctionnement de la eNOS (Landmesser et al. 2003). La quantité de BH4 diminue avec l’âge (Delp et al. 2008; Sindler et al. 2009), ce qui contribue à l’altération de la relaxation dépendante de l’endothélium puisqu’une déficience en BH4 promeut le découplage de la eNOS (Vasquez-Vivar et al. 1998). Puisque le BH4 peut aussi être oxydé par les peroxynitrites, la hausse de peroxynitrites engendre un cercle vicieux, où la hausse des anions superoxydes génère plus de peroxynitrites, qui diminuent la quantité de NO biodisponible en plus de promouvoir le découplage de la eNOS (Figure 5). Dans un contexte clinique expérimental (études avec moins de 50 patients), la supplémentation en BH4 a amélioré la relaxation dépendante de l’endothélium dans les artères brachiales de patients âgés (Eskurza et al. 2005; Higashi et al. 2006). De façon similaire, la supplémentation en BH4 a amélioré la fonction endothéliale des artères carotides chez des souris âgées (Sindler et al. 2011).

L’arginase est une enzyme dégradant le substrat des NOS, la L-arginine. Une hausse d’expression aortique de l’arginase est observée avec l’âge chez le rat, ce qui pourrait également contribuer à la diminution de la biodisponibilité du NO (Kim et al. 2009). L’inhibition de l’arginase avec un antisens (White et al. 2006) ou le difluorométhylornithine (Berkowitz et al. 2003) améliore la relaxation dépendante de l’endothélium dans l’aorte chez le rat. De plus, la perte de vasodilatation observée avec l’âge a été renversée par une supplémentation aigue (20 minutes) en L-arginine et par l’inhibition de l’arginase par une combinaison d’inhibiteurs (le (S)-(2-boronoéthyl)-l- cystéine-HCl et le Nω_{-hydroxy-nor-l-arginine) chez 9 patients âgés (Holowatz et al. 2006).}

Le diméthylarginine asymétrique (ADMA, asymmetric dimethylarginine) est un inhibiteur endogène du NO et provient de la méthylation de la L-arginine (Teerlink et al. 2009). Celui-ci serait important dans la pathogenèse de l’athérosclérose (Valkonen et al. 2001), et sa concentration plasmatique augmente avec l’âge chez l’humain (Kielstein et al.

2003). Toutefois, son rôle dans la relaxation dépendante de l’endothélium n’est pas clair: alors que certaines études voient un lien entre l’ADMA et la dysfonction endothéliale avec l’âge (Xiong et al. 2001), d’autres ne le confirment pas (Gates et al. 2007).

Bien que la voie du NO soit majeure dans les processus de la relaxation dépendant de l’endothélium, c’est l’équilibre final entre les différents EDRF et EDCF qui dicte la réponse dilatatrice.