Le diabète 76

Le diabète est associé à une hausse du stress oxydant, ce qui coïncide avec la dysfonction endothéliale observée chez les patients diabétiques (Stehouwer et al. 1992; Hogikyan et al. 1998; Vehkavaara et al. 1999) et chez les rongeurs diabétiques (Wang et al. 1993; Taylor et al. 1994; Matsumoto et al. 2007a; Matsumoto et al. 2007b; Gao et al. 2008; Riad et al. 2008; Matsumoto et al. 2009c; Cheang et al. 2011; Youn et al. 2012; Sukumar et al. 2013). La réponse à l’infusion d’acétylcholine dans les artères brachiales de patients diabétiques est réduite d’environ 50% comparée à des patients non- diabétiques, et cette altération de la relaxation dépendante de l’endothélium est indépendante de l’obésité (Hogikyan et al. 1998). Le diabète n’a pas besoin d’être diagnostiqué pour altérer la fonction endothéliale: l’étude du flux sanguin de l’artère brachiale suite à une infusion d’acétylcholine a démontré une réponse réduite d’environ 38% chez les patients avec une glycémie à jeun élevée (6,5 mmol/L vs 5,6 mmol/L pour les contrôles) sans aucun autre facteur de risque cardiovasculaire (Vehkavaara et al. 1999). L’hyperglycémie serait donc un médiateur important dans la dysfonction

endothéliale. En effet, la prise chronique d’insuline (injections ou pompe implantée) chez des rats diabétiques améliore la relaxation dépendante de l’endothélium dans les artères mésentériques suite à la diminution de la glycémie (Taylor et al. 1994). L’excès de glucose plasmatique provoque la glycation avancée des séquences terminales des protéines (AGE, advanced glycation end products) qui augmente le stress oxydant et favorise la dysfonction endothéliale et la progression de l’athérosclérose dans le diabète (Hadi et al. 2007). L’inhibition de la voie du récepteur des AGE (RAGE) avec une forme soluble du RAGE (sRAGE) prévient la dysfonction endothéliale des artères coronaires, la hausse de l’inflammation et du stress oxydant observés chez des souris db/db (Gao et al. 2008). L’utilisation du tempol, un analogue de la SOD, empêche la hausse d’expression des RAGE chez des souris db/db (Gao et al. 2008). La restauration de la fonction endothéliale des artères coronaires des souris db/db avec le sRAGE pourrait s’expliquer par la diminution de l’activité et de l’expression des sous-unités gp91phox, p22phox et p40phox de la Nox2 (Gao et al. 2008). L’utilisation du sRAGE réduit aussi les expressions protéiques de TNF-α et de NF-κB, suggérant un rôle de l’inflammation et du stress oxydant dans la dysfonction endothéliale associée au diabète (Gao et al. 2008).

Comme décrit précédemment, le NO est très sensible à la présence des anions superoxydes. Une hausse de production d’anions superoxydes est rapportée dans les aortes des souris injectées à la streptozotocine (diabète de type 1) (Youn et al. 2012), dans les artères basilaires de rats spontanément diabétiques (diabète de type 2) (Matsumoto et al. 2007b) et dans les aortes de souris résistantes à l’insuline (Sukumar et al. 2013). La sous-unité de Nox2 responsable de la surproduction des anions superoxydes pourrait varier selon la progression du diabète, l’artère et l’espèce. Dans les souris diabétiques de type 1, la p47phox semble majeure (Youn et al. 2012), tandis que la gp91phox serait responsable de la surproduction des anions superoxydes dans les artères basilaires des rats diabétiques de type 2 (Matsumoto et al. 2007b) et dans les aortes de souris résistantes à l’insuline (Sukumar et al. 2013). Cette hausse de la production des anions superoxydes vient altérer le métabolisme du NO et la relaxation des artères. L’incubation des artères basilaires isolées de rats diabétiques avec l’apocynine, la SOD ou le tempol permet de maintenir la relaxation dépendante de l’endothélium au niveau des rats contrôles (Matsumoto et al. 2007b), démontrant encore

une fois la sensibilité des processus de relaxation dépendante de l’endothélium face à l’anion superoxyde.

L’augmentation de l’expression de la eNOS par l’AVE3085, une molécule stimulant la transcription de la eNOS, peut protéger la fonction endothéliale des aortes, des artères rénales et des artères mésentériques isolées des souris diabétiques db/db (Cheang et al. 2011). La prise d’AVE3085 prévient aussi la hausse de RS induite par la concentration élevée de glucose dans les aortes des souris contrôles, préservant ainsi la relaxation dépendante de l’endothélium (Cheang et al. 2011). L’utilisation de l’AVE3085 chez des rats diabétiques (après l’injection de streptozotocine) a aussi amélioré la relaxation dépendante de l’endothélium dans l’aorte, en plus de réduire les peroxynitrites et l’expression de la iNOS dans un homogénat de quadriceps (Riad et al. 2008). Bien qu’une hausse d’expression de la eNOS puisse augmenter la production de RS via son découplage (van der Loo et al. 2000; Brandes et al. 2005), l’utilisation de l’AVE3085 a prévenu la hausse d’anions superoxydes et de RS dans les aortes des souris diabétiques (Cheang et al. 2011). Ainsi, la biodisponibilité du NO demeure un facteur important dans la relaxation dépendante de l’endothélium des rongeurs diabétiques.

Le débalancement dans la production des EDRF et des EDCF est aussi observée dans le contexte du diabète: alors que la contribution du NO et de l’EDHF dans la relaxation dépendante de l’endothélium est diminuée dans les artères mésentériques de rats diabétiques, une plus grande proportion d’EDCF (TXA2 et PGE2) découlant de la hausse des expressions des COX1 et 2 participe à la dysfonction endothéliale chez des rats diabétiques (Matsumoto et al. 2007a). La prise chronique d’ozagrel, un inhibiteur de la TXS, a pour effet de prévenir la dysfonction endothéliale dans les artères mésentériques, sans pour autant renverser les effets métaboliques (hyperinsulinémie, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, hypertension) observés chez les rats diabétiques (Matsumoto et al. 2009c). Cette hausse de production des EDCF est aussi associée à une hausse d’activité du NF-κB (Matsumoto et al. 2009a). Son inhibition par le PDTC provoque en effet une diminution de la production des EDCF (TXA2 et PGE2) pour favoriser un profil vasculaire plus sain dans les artères mésentériques de rats diabétiques (Matsumoto et al. 2009a).

En résumé, le diabète constitue un facteur de risque cardiovasculaire important et son développement accélère le vieillissement vasculaire. La hausse du stress oxydant et le débalancement du ratio EDRF/EDCF participent grandement à la dysfonction endothéliale associée au diabète.