Diagnostic différentiel

Dans les formes dermatologiques isolées et paucisymptomatiques, le risque est de la confondre avec une dermatose banale. Le problème peut se poser de façon différente selon l'âge du patient :

 A la naissance et chez le nourrisson, on peut distinguer deux situations : - Il existe un contexte personnel ou familial faisant craindre une

sclérose tubéreuse de Bourneville, l'examen dermatologique doit être minutieux, et on insiste sur la valeur à cet âge de l'examen en lumière de Wood. Il faut faire un interrogatoire poussé à la recherche d'éventuels antécédents neurologiques, et examiner les deux parents.

- En l'absence de contexte familial, et malgré la fréquence de taches achromiques bénignes, il est impossible d'éliminer formellement le diagnostic de sclérose tubéreuse de bourneville. L'examen histologique est sans intérêt.

 Chez l'adolescent ou l'adulte , le diagnostic différentiel classique est l'acné , le risque est de ne pas penser aux angiofibromes de la sclérose tubéreuse de Bourneville qui peuvent parfois constituer la seule manifestation clinique de la maladie comme le montre l'étude de GARCIA MURET(67) où les deux malades avaient de multiples angiofibromes distribués exclusivement sur une des deux joues. L'aspect clinique et histologique des lésions était superposable aux angiofibromes de la face que l'on observe dans la sclérose tubéreuse de Bourneville , cependant on ne trouvait chez ces malades ni retard mental ni convulsion , ni aucun des autres symptômes cliniques radiologique ou histologique associés à la sclérose tubéreuse de bourneville , cependant on ne trouvait chez ces malades ni retard mental , ni convulsion , ni aucun des autre symptômes cliniques radiologique ou histologique associés à la sclérose tubéreuse de Bourneville. Les auteurs se demandent si la présence limitée unilatérale et monosymptomatique d'angiofibromes de la face autorise le diagnostic de sclérose tubéreuse de Bourneville, car il pourrait s'agir aussi d'une maladie indépendante comme c'est le cas d'angiofibromes solitaires, pathologie qui ne s'associe pas à la STB. Ils ont considéré les deux cas comme forme fruste de la sclérose tubéreuse de Bourneville. Seules les investigations génétiques futures et le recul sur l'évolution de tels sujets atteints d'angiofibromes unilatéraux monosymptomatiques permettront de savoir avec plus de certitude si l'on peut porter le diagnostic de la sclérose tubéreuse de Bourneville chez ces

Les taches achromiques posent en général peu de problèmes de diagnostic différentiel:

- La teinte homogène et moins blanche ainsi que leur disposition topographique les fait distinguer des taches achromiques du vitiligo; - La sudation n'y est abolie, et elles rougissent au frottement, ce qui les

différencie des naevi achromiques;

- La lèpre achromique (taches avec anesthésie cutanée) est facilement éliminée.

Le problème peut également se poser devant une lésion péri-unguéale unique post-traumatique et rougeâtre qui peut être confondue à un fibrome péri – unguéal.

La tumeur de koenen (fibrome péri-unguéal), classiquement multiples peut être la seule manifestation clinique évidente d'une sclérose tubéreuse de Bourneville. Ces lésions de 0,5 à 1cm en doigt de gant, naissent du repli unguéal, dans plus de la moitié des cas à la puberté ou chez l'adulte, et recouvrent partiellement la tablette unguéale. Elles sont rarement volumineuses au point de détruire l'ongle. Elles surviennent sans traumatisme. Le diagnostic différentiel classique est le fibrokératome digital acquis; habituellement unique, en dôme plutôt qu'en doigt de gant de 3 à 5 mm, qui s'insère le plus souvent à la face profonde des tissus périunguéaux, loin de l'ongle, et dont l'extrémité est parfois kératosique. Il survient chez l'adulte, sans traumatisme et sans maladie associée.

Histologiquement, les deux lésions sont superposables avec plusieurs variantes possibles: faisceaux de collagène épais et groupés en tous sens, collagène homogénéisé et fibroblastes stellaires, nombreux fibroblastes en faisceaux dans l'axe de la lésion.

*Certaines formes de la sclérose tubéreuse de Bourneville se manifestant par une atteinte neurologique isolée, en particulier par un syndrome épileptique peuvent poser des problèmes de diagnostic différentiel. L'erreur serait de ne pas penser à une sclérose tubéreuse de Bourneville chez un enfant présentant des spasmes, et de ne pas pousser les investigations à la recherche de lésions cérébrales et viscérales associées.

Le bilan étiologique cherchera à éliminer les autres causes du syndrome de West symptomatique:

 Causes prénatales :

- Fœtopathies infectieuses (toxoplasmose, cytomégalovirus, rubéole…)

- Anoxo-ischémiques - Malformations cérébrales

- Syndrome d'Aicardi (lié à l'x) associant agénésie du corps calleux, lacunes chorio-rétiniennes au fond d'œil et spasmes infantiles

- Agénésie du corps calleux en dehors du syndrome d'Aicardi - Les pachygyries et les lissencéphalies

 Causes périnatales: - Anoxo-ischémiques

- Hémorragie intraventriculaire - Hypoglycémie

 Causes post –natales : - Anoxo-ischémiques - Traumatismes crâniens - Hématome sous-dural - Méningite purulente - Encéphalite

- Lésions focales (angiomes, tumeurs…)

L'anamnèse, les contextes clinique et épidémiologique et surtout l'imagerie cérébrale aident énormément au diagnostic.

*Dans la majorité des cas de sclérose tubéreuse de Bourneville avec signes neurologiques et/ou cutanés, il existe des calcifications intracrâniennes. Mais on peut les rencontrer chez les sujets n'ayant aucun autre signe de la maladie, et le diagnostic différentiel peut être très difficile. Uniques ou multiples, elles se présentent sous forme d'opacités denses dont le siège intracrânien est évident au scanner, alors que sur les radiographies simples du crâne, il requiert l'étude des clichés de face et de profil pour être affirmé :

-Les artéfacts: (cheveux noués, cailloux dans une plaie du cuir chevelu) sont des causes d'erreurs majeures sur les radiographies. Ils sont facilement éliminés.

-Les opacités osseuses: chez certains nouveau-nés ou nourrissons,en particulier les prématurés, on peut observer des points d'ossifications intrasuturaires risquant d'être pris pour des calcifications. Leur siège est significatif. Par exemple une énostose de la table interne du temporal peut simuler une calcification suprasellaire sur un cliché de profil. Des clichés en faux profil montrent que l'opacité se déplace par rapport à la selle turcique.

-Les calcifications extracrâniennes : (céphalhématome calcifié, tumeur calcifiée du cuir chevelu…) sont aisément reconnues.

-Les calcifications physiologiques : sont identifiées sur leur siège (encore que des calcifications de même topographie soient parfois pathologiques) et leur fixité avec le temps, ainsi que sur l'absence de tout trouble clinique susceptible d'être lié à des calcifications pathologiques:

- Calcification de l'épiphyse: sur les clichés radiologiques, elles ne se voient pas avant 10 ans(68). Leur présence avant cet âge, leurs dimensions anormalement grandes après cet âge et surtout le contexte clinique, doivent faire redouter un pinéalome. Radiologiquement elles sont strictement médianes de face et se dégagent bien sur l'incidence de Worms et Betton.

- Calcifications des plexus choroïdes : uni ou bilatérales, elles se reconnaissent à leur siège. Sur les clichés de face, elles se projettent au dessus des orbites, de profil elles se projettent au dessus du bord postérieur du trou occipital.

-Calcifications des ligaments pétro-clinoidiens, reconnues par leur siège. - Calcifications pathologiques : il existe plusieurs affections possibles qui peuvent donner lieu à des calcifications intracrâniennes. Leur aspect et le contexte clinique permettent parfois de bien les différencier:

 Causes tumorales:

- Le craniopharyngiome est une des causes les plus fréquentes des calcifications intracrâniennes. De siège intra ou suprasellaire, elles sont très évocatrices lorsqu'elles sont fines, en "coquille d'œuf". Son aspect TDM est typique par les calcifications qui infiltrent la capsule tumorale, mieux visibles sur les clichés standards.

- Le gliome des voies optiques se manifeste sous forme d'une masse suprasellaire prenant le contraste. Lorsqu'un nerf optique dans son trajet canalaire ou orbitaire est large, le diagnostic ne fait pas de doute.

-D'autres tumeurs peuvent donner des calcifications intracrâniennes: chordome du clivus, pinéalome ectopique, adénome hypophysaire, épendymome, papillome du plexus choroïde…

 Autres phacomatoses :

- La maladie de Sturge Webber Krabbe ou angiomatose encéphalo-trigémiale associe des lésions cutanées (angiome plan fronto-palpébral ou hémifacial dans le territoire de la première branche du trijumeau), des anomalies oculaires (angiome choroïdien) et des signes neurologiques (épilepsie dans 80°/° des cas qui peuvent être de tout type, retard mental). Les calcifications intracrâniennes siègent le plus souvent en région pariéto-occipitale sous la forme de calcifications vermiculaires, parallèles, gyriformes prenant un aspect en "rail de train"(69).

-La naevomatoses basocellulaire associe des naevi basocellulaires multiples à évolution lente, des kystes maxillaires, des lésions nerveuses qui sont essentiellement des médulloblastomes, et des malformations squelettiques.les calcifications intracrâniennes sont relativement fréquentes. Elles intéressent la dure-mère et la faux du cerveau qui sont le siège de stratifications lamellaires très étendues. Ces calcifications peuvent se rencontrer sur la tente du cervelet et les plexus choroïdes. Il faut signaler que de telles calcifications peuvent se voir dans le syndrome d'hypervitaminose D.

- La lipomatose circonscrite caractérisée par la calcification d'un lipome du corps calleux.

 Autres causes :

* les atteintes viscérales isolées sont assez rares. Elles sont dominées par l'atteinte rénale, et en particulier par l'angiomyolipome. Bien que cette lésion puisse se voir en dehors d'une sclérose tubéreuse de Bourneville, il n'y a aucun moyen d'éliminer la possibilité d'une maladie de Bourneville en cas d'angiomyolipome isolé. L'échographie et/ou le scanner rénal permettront d'éliminer une autre tumeur du rein (bénigne ou maligne), grâce à la composante graisseuse de l'angiomyolipome qui est également constitué de tissus vasculaires et de cellules myoides.

La graisse apparait hyperéchogène à l'échographie et hypodense au scanner, et il s'agit de la seule tumeur solide du rein ayant ces caractéristiques(70). Il faut aussi signaler que la maladie de Bourneville peut se révéler chez le nourrisson par une maladie kystique rénale identique cliniquement et macroscopiquement à la polykystose autosomique dominante, plusieurs années avant que n'apparaissent les signes neurologiques ou cutanés(71). Cependant l'association sclérose tubéreuse de Bourneville et polykystose rénale est rare; une trentaine de cas seulement ont été décrits depuis 1986. Si aucun autre signe de sclérose tubéreuse de Bourneville n'est découvert, une biopsie rénale peut être indiquée pour exclure les autres types de polykystose rénale.

La polykystose observées dans le cadre d'une maladie de Bourneville est d'histologie particulière : la paroi des kystes est bordée d'un épithélium hyperplasique avec plusieurs couches de cellules hyperéosinophiles(72).

7. Traitement :

Les possibilités de traitement se limitaient jusqu’à récemment au traitement des crises par antiépileptiques, aux interventions neurochirurgicales ou à l’exérèse chirurgicale de tumeurs devenant compressives, et qui récidivent souvent d’ailleurs. Des études récemment publiées ont pu montrer que des médicaments inhibant la voie de signalisation mTOR non seulement diminuent le volume des astrocytomes à cellules géantes et des angiomyolipomes rénaux, mais stabilisent aussi les fonctions pulmonaires et réduisent l’importance des angiofibromes de la face. La STB peut ainsi maintenant être traitée de manière causale, comme une maladie congénitale, sur la base des connaissances de la biologie moléculaire.

* Inhibiteurs de la voie mTOR

Le complexe mTOR existe dans toutes les cellules humaines et règle leur prolifération, leur taille, leur différenciation, leur dégénérescence et leur mort. Cette voie de signalisation est désinhibée dans la STB, ce qui provoque la formation d’hamartomes et d’autres tumeurs. Les inhibiteurs sélectifs de la voie mTOR comme le sirolimus (également appelé rapamycine) et l’évérolimus sont utilisés depuis des années pour prévenir les réactions de rejet après transplantation d’organes.

Ces molécules ont une structure de type macrolide et ont été initialement testées comme antibiotiques, mais leurs effets immunosuppresseurs et antiprolifératifs ont été rapidement découverts.Ces agents pharmacologiques

nécessitent un contrôle par dosage de leur concentration plasmatique (therapeutic drug monito -ring, TDM). Leur spectre d’effets indésirables est large, certains pouvant être très sérieux Il est donc nécessaire que l’équipe qui suit le traitement de ces patients ait une expérience suffisante de l’emploi clinique du sirolimus et de l’évérolimus. Les effets indésirables les plus fréquents des inhibiteurs de la voie mTOR sont la stomatite, l’acné, les diarrhées, les céphalées, les dyslipidémies, la formation de kystes ovariens et l’apparition de troubles du cycle menstruel.A relevé que la plupart de ces effets sont dépendants de la dose utilisée (73).

* Astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires

Il n’y avait jusqu’à récemment aucune option thérapeutique pour les astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires inopérables. Le recours aux inhibiteurs de la voie mTOR a ici ouvert une large brèche. Une étude prospective de phase II, non contrôlée, a montré que les patients porteurs d’astrocytomes à cellules géantes bénéficient d’un traitement par évérolimus. Sur les 28 patients inclus, âgés de 3 à 34 ans ,21 ont montré une diminution d’au moins 30% du volume de leur tumeur et 9 une diminution d’au moins 50% du volume en l’espace de 6 mois. L’évérolimus a globalement été bien toléré dans cette étude.

Ses effets indésirables les plus fréquents ont été la présence de stomatite et des infections des voies respiratoires(73).

EXIST-1, une étude multicentrique de phase III randomisée et contrôlée contre placebo, a traité des patients d’âge pédiatriques ayant une progression confirmée d’un astrocytome à cellules géantes sous-épendymaire (SEGA) par évérolimus (n = 78) ou par placebo (n = 39).

Dans le groupe évérolimus, le volume de la tumeur a diminué d’au moins 50% alors qu’aucun patient du groupe placebo n’a atteint ce critère principal. Le traitement a été globalement bien toléré et aucun patient n’a arrêté prématurément son traitement d’évérolimus en raison d’effets indésirables (73)

* Epilepsies

Plus tôt l’épilepsie peut être contrôlée dans la STB, plus grandes sont les chances de développement cognitif normal. Une étude a montré que les enfants traités par vigabatrine immédiatement après l’apparition d’une activité de type onde aiguë à l’EEG, présentaient une meilleure performance cognitive que ceux chez lesquels des crises épileptiques s’étaient déjà manifestées cliniquement. Il est donc actuellement recommandé d’enregistrer un EEG tous les mois jusqu’au 6^e mois chez les nourrissons ayant une STB cliniquement confirmée, et à intervalles réguliers jusqu’au 24^e mois de vie. Dès que des anomalies typiques d’épilepsie apparaissent, un traitement anticonvulsivant doit être initié. Les parents surtout doivent bien apprendre à reconnaître les crises épileptiques de leur enfant.Pour les spasmes infantiles et les crises focales qui se manifestent au cours des 12 premiers mois, la vigabatrine constitue également le traitement de choix. Chez les enfants, tout comme les adultes, le choix du médicament est

épileptiques, à l’exception du topiramate et de la carbamazépine recommandés chez l’enfant de plus de 12 mois. Si le traitement par 2 antiépileptiques ne permet pas d’obtenir un bon contrôle de l’épilepsie, les recommandations actuelles préconisent d’envisager rapidement un traitement chirurgical. En cas d’échec du traitement,d’autres options thérapeutiques alternatives s’offrent,comme le régime cétogène et la stimulation du nerf vague, qui selon certains rapports épisodiques pourraient améliorer la situation. Sont également porteuses d’espoir, les observations de l’étude de phase II de Krueger et al. montrant une réduction de la fréquence des crises comitiales sous évérolimus(73).

* Angiomyolipomes rénaux

Les petits angiomyolipomes rénaux asymptomatiques étaient jusqu’ici suivis périodiquement par échographie. Le traitement de première intention des angiomyolipomes douloureux ou hémorragiques consistait, jusqu'a récemment, en l’embolisation artérielle percutanée.

En seconde intention venait le traitement chirurgical conservateur, épargnant le plus possible la masse néphronique. L’algorithme de prise en charge thérapeutique va substantiellement être modifié avec l’apparition des inhibiteurs de la voie mTOR, qui font rapidement et efficacement diminuer de volume les angiomyolipomes rénaux.

EXIST-2, une étude de phase III randomisée et contrôlée contre placebo, a traité par évérolimus (n = 79) ou placebo (n = 39) des patients adultes pour la plupart, qui avaient au moins un angiomyolipome dont le diamètre était de 3 cm

de 50% au moins du volume de leur tumeur, alors qu’aucun patient du groupe placebo n’a atteint ce critère principal. Toutefois, deux points doivent être gardés en tête dans l’interprétation de ces données. D’une part, des études préalables de phase II ont montré qu’après la fin d’un traitement par sirolimus, les angiomyolipomes reprennent rapidement leur taille originale (effet rebond). Cela implique que les inhibiteurs de la voie mTOR devront probablement être pris sans interruption pour conserver leur efficacité. D’autre part, il s’agit encore de montrer si la diminution seule du volume des angiomyolipomes diminue aussi les hémorragies de ces tumeurs. Les études EXIST ont par contre montré l’efficacité de cette approche thérapeutique et l’on peut envisager que des doses même faibles d’inhibiteurs de la voie mTOR puisse bloquer la croissance des angiomyolipomes,ce qui pourrait aller de pair avec une meilleure tolérance et des coûts de traitement inférieurs. Cette option thérapeutique alternative n’a cependant de sens que si le diagnostic est posé tôt et si seuls de très petits angiomyolipomes, à faible risque hémorragique, sont traités.

Les interventions chirurgicales à répétition ou étendues peuvent amputer la fonction rénale et doivent donc être évitées(73).

* Angiofibromes faciaux

Les angiofibromes faciaux étendus peuvent être esthétiquement très dérangeants, peuvent aussi facilement s’enflammer et saigner et peuvent mener à une stigmatisation ou à stress psychique. Jusqu’à récemment, les méthodes de choix pour leur traitement incluaient le laser, la dermabrasion ou

angiomyolipomes rénaux, une amélioration des angiofibromes faciaux a pu être observée chez de nombreux patients traités.Chez les patients pour lesquels un traitement systémique n’est pas indiqué, des études ont été entreprises avec le sirolimus topique en onguent. Dans la plupart des cas décrits jusqu’ici, une amélioration nette a pu se voir déjà après 3–6 mois de traitement, avec une tolérance généralement bonne. La concentration optimale de sirolimus et la fréquence d’administration ne sont pas encore déterminées, pas plus que leurs effets à long terme(73).

* Lymphangioléïomyomatose du poumon

Certaines patientes ayant une lymphangioléïomyomatose du poumon répondent à un traitement de progestérone, bien qu’il n’y ait aucune donnée scientifique indubitable à ce sujet. Les premiers résultats de l’emploi du sirolimus dans la lymphangioléïomyomatose semblent prometteurs (73).

8 .Le conseil genetique :

Le conseil génétique à prodiguer est complexe. Il s’agit d’une affection transmise selon le mode autosomique dominant, avec un taux de mutation avoisinant 80°/°. Pour Connor et al(74), Certains sujets indemnes de tout signe clinique pourraient être porteurs de forme à non pénétrance apparente. Pour Hall et al. (75). Cette non- pénétrance apparente, ou la grande variabilité de celle-ci, pourrait être expliquée par une mosaïque des gonades parentales pour le gène mutant. Dans des familles, le risque de récurrence dépendrait alors de la proportion des cellules germinales porteuses de la mutation. Une autre explication du grand polymorphisme clinique peut être une expressivité très variable de l’affection. Tout le problème est donc de savoir si on est devant une

mutation ou si les parents sont porteurs d’une forme inapparente. Pour cela un examen clinique complet, un examen ophtalmologique, une échographie cardiaque, et éventuellement une échographie rénale, doivent être pratiqués chez les parents et la fratrie. Pour de nombreux auteurs, un scanner cérébral doit également être fait chez les parents, à la recherche de localisations infracliniques. Grawford et al(76). Proposent même la recherche d’hamartomes cérébraux par l’IRM.

Les enquêtes familiales, quoique difficiles, permettent non pas de diminuer la fréquence de la STB, mais d’éviter à des parents d’avoir plusieurs enfants atteints.

pour Schllinger(77), sur une série de 65 malades atteints de STB, la notion de cas familiaux n’a permis le diagnostic que dans 3,5 °/°, mais a été signalée dans 44,6°/° ; avec :

 15,4 °/° chez les ascendants ;  13,8 °/° chez les descendants ;  9,2 °/° chez les collatéraux ;  6,2°/° diversement associés. 9. Evolution et pronostic :

Le profil évolutif de la sclérose tubéreuse de Bourneville est très variable d'un sujet à un autre. L’espérance de vie des patients ayant une STB est influencée par l’épilepsie, l’importance des tumeurs cérébrales en rapport avec développement d’une hydrocéphalie, de même que par la progression des

Selon Vaas(78), 75°/° des malades décéderaient avant l'âge de 25 ans du