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1. Introduction
Depuis la révolution industrielle, on a assisté à une évolution considérable des modes de vie de l’Homme moderne, voyant ainsi l’apparition de nouvelles technologies facilitant certains gestes du quotidien et modifiant ses habitudes, notamment dans le domaine de l’alimentation.
Les habitudes alimentaires actuelles accroissent le risque d’apparition de maladies métaboliques, qui peuvent non seulement diminuer l’espérance de vie, mais aussi engendrer l’apparition de nouvelles pathologies.
Ces maladies métaboliques surviennent le plus souvent en raison de la défaillance d’un organe ou d’une voie métabolique importante, d’origine génétique ou environnementale comme dans le cas du diabète. En effet, parmi les causes de cette épidémie figurent notamment les facteurs de prédisposition (gènes, antécédents familiaux...). Mais ce sont surtout des facteurs sociaux et environnementaux (liés aux modes de vie) qui expliquent l’accroissement constant de la prévalence pour cette maladie : surpoids, obésité, manque d’activité physique, sédentarité constituent les principales causes [40].
Le diabète est l'une des plus anciennes maladies connues de l'humanité dont l'effet dévastateur augmente de jour en jour et gravement à un niveau épidémique [41]. C'est une maladie du métabolisme désordonné des glucides, qui affecte également les protéines et les graisses qui sont causées par l'insuffisance totale ou relative de l'action de l'insuline [42].
Le diabète connaît une expansion très significative, selon les dernières estimations de l’OMS et de l’IDF (2016), 422 millions de personnes dans le monde sont diabétiques, ce chiffre atteindrait 552 millions d’ici 2030, soit une personne sur dix et la moitié des personnes atteintes de diabète ne sont pas diagnostiquées. Actuellement, Il y a plus de 199 millions de femmes diabétiques dans le monde soit 47% et ce total devrait augmenter à 313 millions. Le diabète se caractérise aussi par la gravité des complications qu’il engendre. En effet, il est la première cause d’insuffisance rénale terminale, de cécité et d’amputation des membres inférieurs, il est aussi la sixième cause de mortalité.
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Au Maroc, plus de 2 millions de personnes âgées de 25 ans et plus sont diabétiques dont 50% sont des femmes et malheureusement 50% de l’ensemble des diabétiques méconnaissent leur maladie (Ministère de la santé, 2016).
Malgré l’utilisation des hypoglycémiants comme drogues antidiabétiques, le diabète et ses complications constituent une grande problématique dans la prise en charge thérapeutique des diabétiques et la réussite du traitement serait d’un intérêt grandiose, malgré l’avancée de nouvelles molécules thérapeutiques. Les médicaments modernes, y compris l'insuline et les hypoglycémiants oraux (les biguanides, les sulfonylurées), leur administration régulière engendrent beaucoup d’effets indésirables [43, 44].
Actuellement le contrôle de l’hyperglycémie postprandiale est une approche thérapeutique efficace pour gérer le diabète et ce processus est généralement réalisé en retardant les enzymes clés dans le système digestif liés à l’absorption du glucose (α-amylase et α-glucosidase et β-galactosidase).
L’amidon est ingéré dans une proportion de 30 à 40 % par l’α−amylase salivaire. L’amidon résiduel est ensuite hydrolysé au niveau de la liaison β 1-4 glucosidiques par l’α−amylase pancréatique pour donner des oligosaccharides et des dissacharides qui seront à leur tour présentés devant la bordure en brosse des entérocytes. Celles-ci présentent de nombreuses enzymes qui vont hydrolyser les saccharides. On distingue deux familles:
-Les α-glucosidases, comprenant la saccharase-isomaltase, la glucoamylase et la tréhalase. Les deux premières hydrolysent les saccharides, le maltose et les oligosaccharides provenant de l’action de l’α−amylase sur l’amidon. Tandis que, la dernière hydrolyse le tréhalose (figure 9).
- Une β-galactosidase unique, la lactase, qui hydrolyse le lactose en glucose et en galactose. L’enzyme principale de la bordure en brosse intestinale pour la digestion des glucides est la saccharase isomaltase, qui effectue à elle seule toute la digestion du saccharose et de l’isomaltose et 75% de la digestion du maltose. Son activité est maximale dans les premières anses jéjunales et décroît par la suite[45]. Au terme de l’action des α−amylases (figure 10) et des enzymes de la bordure en brosse entérocytaire, les glucides sont réduits en trois monosaccharides constitutifs : le glucose, galactose et le fructose. C’est uniquement sur cette forme qu’ils pourront être absorbés par l’intestin [46]. Cette digestion des glucides est quasiment complète dès le jéjunum moyen en situation physiologique.
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Figure 9: Structure d’α-glucosidase Figure 10: Structure de l’ α-amylase
Parmi les approches qui existent pour la découverte de nouveaux médicaments, nous avons choisi de mettre en place une approche combinant des méthodes rationnelles. L’amarrage et scoring moléculaire d’une part et d’autre part une approche de synthèse par fragment. Cette stratégie offre la possibilité d’explorer plus largement l’espace chimique en criblant des molécules plus simples. Toutefois, cette approche permet d’optimiser le coût et le temps de recherche de molécules bioactives.
Dans le présent travail, réalisé au sein du Laboratoire de Chimie Thérapeutique de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat, nous avons commencé par une prédiction in silico de l’activité antidiabétique de certaines molécules dérivées de l’acétamide par amarrage moléculaire. La chimie des acétamides est une source privilégiée d’un grand nombre de molécules d’intérêt pharmacologique. En particulier, la chimie des acétamides (Figure 11) a connu un développement considérable dû à la mise en évidence tant de leur présence dans des anesthésique locaux [47], anticonvulsivants [48] et dans des antidiabétiques [49].
27 H N O Y R H N O N Et Et N H N O O NHCH3 O 2-(2,4-dioxo-1,2-dihydroquinazolin-3(4H)-yl)-N -R-acetamide 2-(diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide N H N S NH O N N N HN 2-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)thio)-N-(3-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)acetamide N N F N O O H (S)-3-(3-fluoro-4-(5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6(7H)-yl)phenyl)-5-methyloxazolidin-2-one
Figure 11: Structure générale des acétamides
Ensuite nous nous sommes intéressés à la synthèse des dérivés les plus actifs avant de procéder à l’étude de l’activité antihyperglycémiante in vitro, à travers l'inhibition des enzymes intestinales digérant les hydrates de carbone, en utilisant deux tests enzymatiques, à savoir le test enzymatique d’inhibition d’α-amylase et le test d’inhibition d’α-glucosidase.
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