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I. Histoire naturelle du médicament
La découverte d’un médicament comporte quelques étapes avant d’aborder les essais cliniques chez l’homme (Figure 1).
La première, créative, consistant en la mise en évidence de propriétés biologiques intéressantes chez un principe actif, préparé par synthèse ou d’origine naturelle et constituant un chef de file (tête de série). Cette étape peut faire appel au criblage à haut débit, à l’aide de robots automatisés de composés issus de collections de substances chimiques (chimiothèques) ou obtenus par chimie combinatoire (synthèses automatisées à haut débit). Notons que la connaissance de propriétés thérapeutiques de matières premières d’origine végétale, fongique ou minérale, déjà connues par la médecine traditionnelle, a souvent orienté les recherches vers la séparation de principes actifs rentrant dans leur composition, suivie de la détermination de leur structure. Ces recherches ont conduit par la suite à leurs préparations à une grande échelle ainsi que de divers analogues structuraux en vue d’améliorer leurs propriétés biologiques.
D’autre part, lors de l’identification d’une cible biologique associée à une pathologie déterminée, la mise au point d’un test de criblage approprié peut également conduire à la sélection d’un chef de file. Ce dernier devrait présenter une bonne activité et posséder une structure telle qu’elle puisse permettre d’aborder la seconde étape, celle de son optimisation en vue d’améliorer ses propriétés biologiques. Celle-ci fait appel aux méthodes qualitatives et quantitatives d’études de relations structure-activité (RSA), conduisant à la sélection d’un principe actif susceptible de constituer un candidat médicament. Ce n’est qu’ensuite que seront poursuivis les essais toxicologiques et pharmacocinétiques ADME (absorption, distribution, métabolisme, excrétion) à l’aide de cultures cellulaires appropriées avant de les envisager chez différentes espèces animales et par la suite chez l’homme.
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Figure 1: Les différentes étapes de développement d’un médicament
La mise au point de nouveaux médicaments peut également faire appel à l’optimisation des activités secondaires de principes actifs déjà connus. Cette approche SOSA (Selective Optimization of Side Activities) constitue une nouvelle voie de recherche. Elle prend en considération le fait qu’un médicament puisse agir sur différents récepteurs ou cibles biologiques. L’optimisation va consister à améliorer l’activité secondaire du principe actif pour une cible différente de celle pour laquelle elle a été initialement destinée. Elle va ainsi permettre de développer sélectivement l’effet secondaire pour conduire à un nouveau médicament.
La troisième étape est celle caractérisant le dossier pharmaceutique. Elle comporte des études analytiques du principe actif (préparation, identification, pureté, stabilité, dosage...) et de recherche galénique en vue de la mise en forme du principe actif en fonction de l’usage qui lui est réservé. Notons que, parallèlement aux procédés chimiques pour les études de métabolisme, la vectorisation d’un principe actif peut influencer les paramètres pharmacocinétiques et améliorer la sélectivité et l’activité.
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La dernière étape concerne les études chez l’Homme, poursuivies selon les phases suivantes :
– phase I (6-12 mois): détermination de la dose maximale tolérée de principe actif chez des volontaires sains. Le choix de la dose initiale s’appuie sur les données connues à partir d’expérimentations animales ou de médicaments appartenant à la même famille thérapeutique (20 à 100 volontaires sains)
– phase II (12-24 mois): mise en évidence et preuve du ou des activités du principe actif. Elles sont complétées par la détermination des paramètres pharmacocinétiques en vue de déterminer la vitesse d’absorption du principe actif, d’établir son taux de fixation aux protéines plasmatiques, sa distribution dans divers tissus, son métabolisme éventuel, son élimination et sa demi-vie, permettant d’établir le mode d’emploi. De telles études sont initialement réalisées sur des animaux avant d’être transposées à l’Homme. Toutefois, la tendance actuelle s’oriente vers l’usage de cultures cellulaires humaines appropriées au cours d’une étape préliminaire (100 à 1000 patients)
– phase III : phase des essais cliniques permettant de valider la sécurité et l’efficacité du produit. Elle comporte des études comparatives. Elle conduit à la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM). Cette étape est indispensable en raison de la variabilité de la réponse donnée par un sujet, pour un médicament déterminé, en particulier selon son génome.
– phase IV : débutant après la mise sur le marché du médicament. Elle se caractérise par des études à grande échelle en vue de confirmer les propriétés thérapeutiques du médicament, son innocuité et de détecter d’éventuels effets secondaires. Ces études peuvent entraîner dans certains cas le retrait du médicament.
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II. L’espace chimique des produits naturels
Historiquement, les produits naturels et leurs dérivés ont été une source majeure d'agents thérapeutiques. Presque 50 % des nouvelles entités chimiques présentées dans les années 1980 et les années 1990 ont été tirées directement ou indirectement des structures de produits naturels [10] Il y a maintenant un regain d'intérêt de la biosynthèse des squelettes de produits naturels et de l’amélioration des méthodes synthétiques qui peuvent plus aisément produire des structures complexes issues des produits naturels. [11, 12].
De nombreuses molécules extraites de la nature, plantes et autres organismes vivants, de la terre ont démontré leur grande utilité pour combattre de nombreuses maladies. En les étudiant, les chercheurs ont pu élucider les mécanismes cellulaires complexes sous-jacents à leur activité thérapeutique. C’est ainsi qu’ils ont découvert de nouvelles ≪ cibles thérapeutiques≫, à savoir des entités de notre organisme (protéines, ADN, etc.) sur lesquelles peuvent agir des médicaments. Poussant encore plus loin leur recherche, ils ont ainsi pu concevoir de nouvelles molécules, ressemblant aux produits naturels, mais avec des propriétés thérapeutiques encore meilleures. Cette démarche a permis de réaliser de grandes avancées, si bien que 61 % des nouvelles molécules chimiques introduites comme médicaments au cours de la période 1981-2002 sont inspirées de produits naturels (78 % des antibactériens) 74 % des anticancéreux), ce chiffre atteignant 80 % en 2003 [13].
Ainsi en 1962 le botaniste américain, Arthur Barclay, découvrit les propriétés inattendues des extraits d’écorce de l’if. L’extrait actif fut purifié par le chimiste Monroe Wall et son mode d’action, original, élucidé en 1979. Et a conduit à l’isolation du Taxol, un agent empêchant la formation du fuseau mitotique [14].(Figure 2)
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a) b)
Figure2: a) Taxus baccata b) structure du taxol
Des méthodes synthétiques plus récentes s'efforcent, grâce à la synthèse basée sur la diversité, de permettre, à partir d’un bloc chimique simple au départ; la génération d'une grande collection d'entités diverses et complexes. Pour faciliter l’exploration d'un espace chimique de composés basés sur les produits naturels, Waldmann et ses collaborateurs ont fourni une classification structurale des produits naturels (SCONPs) basée sur les squelettes sous-jacents présents dans ces produits naturels [15].
Cette organisation hiérarchique basée sur le squelette structural des composés naturels peut fournir des conseils sur la sélection de motifs moléculaires spécifiques utilisés dans le développement de bibliothèques chimiques basées sur les composés naturels.
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