L’approche repose sur les connaissances de la structure tridimensionnelle de la cible biologique. Ces connaissances sont obtenues par des méthodes expérimentales telles que la cristallographie par rayons X et la spectroscopie par Résonnance Magnétique Nucléaire (RMN). Ceci est possible si la structure de la cible est connue. Par contre, pour toutes les structures non déterminées expérimentalement il est possible d’obtenir un modèle, construit avec la modélisation par homologie, basé sur la structure expérimentale d’une protéine proche (même classe voire même famille). En utilisant la structure de la cible biologique, la conception de molécules ayant une grande affinité sélective à la cible se fait à l’aide d’outils graphiques et interactifs, de procédures de calculs automatises et en comptant aussi sur
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l’intuition d’un chimiste médicinal. Avec le développement des méthodes expérimentales (Cristallographie aux Rayons X, spectroscopie RMN), la quantité d’informations des structures 3D des cibles biomoléculaires connait elle aussi un grand essor. En même temps, les informations relatives aux propriétés électroniques et à la dynamique structurale des ligands sont en continuelle expansion. Tous ces développements se répercutent positivement sur l’évolution des approches « structure-based » de la conception des médicaments. D’où la division de ce type d’approche en deux :
a. première catégorie s’intéresse à « trouver » un ligand pour une cible ou un récepteur donne dans une base de données servant aux recherches. Cette méthode consiste à cribler un grand nombre de ligands pour extraire ceux qui s’adaptent à la poche de liaison du récepteur. L’avantage de cette méthode consiste en l’économie d’efforts de synthèse dans la recherche de nouveaux « composés de tête » (lead compounds).
b. La deuxième catégorie s’intéresse, quant à elle, à la « construction» du ligand, généralement désignée comme « receptor-based» de la conception des médicaments. Les ligands sont édifies sans tenir compte des contraintes structurales dues à la poche de liaison, en assemblant de petites parties de molécules de manière graduelle. Les différentes parties en question peuvent être des fragments moléculaires ou des atomes. L’avantage de cette méthode, qui connait de plus en plus d’engouement [34], réside dans la construction de molécules originales qui ne se trouvent pas dans les bases de données.
Généralement, la méthodologie utilisée dans la démarche «structure-base » consiste en trois étapes essentielles :
(1) L’identification du site actif
Cette première étape consiste à analyser la protéine en trouvant les coordonnées du site actif ou site de liaison et les résidus essentiels à la formation des liaisons ligand-récepteur. Pour cela, il est nécessaire d’avoir la structure 3D de la protéine avec un ligand pre-docke (pre-arrime), dans le format de fichier PDB par exemple, et de disposer aussi des propriétés atomiques de l’ensemble. Ligand et récepteur doivent être classés et leurs propriétés atomiques doivent être définies généralement comme suit :
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Les atomes hydrophobes : tous les carbones sont dans des chaines carbonées ou dans des groupements aromatiques.
Les liaisons hydrogène donneur : cela concerne les atomes d’hydrogène liés à des atomes d’oxygène et d’azote.
Les liaisons hydrogène accepteur : cela concerne les liaisons des atomes d’oxygène et d’azote (hybrides sp ou sp2) avec des paires d’électrons libres.
L’espace interne de la région de liaison est étudié avec des atomes sonde virtuels selon les quatre types de liaisons, de manière à étendre les connaissances sur l’ensemble des recoins de cette région. Cela nous donne l’information nécessaire pour faire correspondre les groupements d’interactions du ligand avec les bons points d’ancrage dans la poche de liaison du récepteur.
(2) Les liaisons des fragments du ligand
Le terme « fragment » est utilisé pour désigner les « blocs» d’atomes entrant dans la construction d’une structure organique. Le premier fragment sera introduit dans les différentes régions du site d’activation déjà défini auquel l’expérimentateur combinera d’autres fragments moléculaires un par un. Pour cela, il faudra prendre en compte des paramètres tels qu’une énergie de liaison minime extraite de la surface d’énergie potentielle entre les fragments introduits et la poche de liaison. D’où la nécessite de faire des calculs de fonctions de score pour chaque changement de conformation des fragments dérivant des multiples combinaisons. Au vu de l’étendue des combinaisons possibles, il est préférable de prendre comme base de construction la conformation du premier fragment qui forme des interactions significatives. Cette première conformation, assurant une bonne affinité d’interaction, décidera de la manière d’évolution du ligand au cours d’un processus optimisant l’énergie du complexe protéine/ligand. Cette stratégie réduit efficacement la lourdeur des calculs de construction de fragments en diminuant, certes, le nombre de combinaisons possible mais en fiabilisant les ligands construits [34], [35].
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(3) Approximation de l’énergie libre de liaison
L’hypothèse de base sous-jacente de la conception de médicament ≪ structure-based ≫ est qu’un bon ligand doit se lier a sa cible avec une bonne affinité. Pour cela, le paramètre le plus important dans l’obtention potentielle des nouveaux ligands réside dans la prédiction des affinités de liaisons entre un ligand et sa cible et son utilisation comme critère de sélection. Cette prédiction passe par la fonction empirique développée par Bohm :
Sachant que:
ΔGbind = ΔGmouvement + ΔGinteraction + ΔGdesolvation + ΔGconfiguration
L’idée de base est que toute énergie libre de liaison peut se décomposer en éléments indépendants et connus pour être importants dans le processus de liaison. Chaque partie de l’équation représente une sorte d’énergie libre d’altération durant le processus de liaison entre le ligand et son récepteur. L’établissement et l’étalonnage de sous-modelés de ces équations représentent de vrais challenges pour les chercheurs. Ces sous-modèles dépendent des considérations accordées aux systèmes étudiés et sont continuellement améliorés [36].
Par rapport aux fonctions de score habituellement utilisées dans les algorithmes de docking, ces méthodes précises sont plus couteuses en temps de calcul et ne sont pas encore utilisées couramment en criblage virtuel.