La comparaison entre les deux groupes a permis de retrouver un terme significativement plus court pour les patientes du groupe grossesses après la découverte de la MICI en comparaison aux femmes saines au moment de la grossesse (p < 0.0001). Pris indépendamment, les termes des grossesses des patientes atteintes de MC et de RCH étaient eux aussi significativement plus courts que ceux des patientes non atteintes au moment des grossesses (p = 0.002 et p = 0.016 respectivement). La Figure 14 présente la comparaison des termes des grossesses selon le statut des patientes.
Le nombre d’enfants prématurés était différent entre les deux groupes puisque 21 enfants (15.9%) sont nés prématurément dans le groupe grossesses après découverte de la MICI contre 7 dans le groupe grossesses antérieures à la découverte de la MICI (4.1% des naissances, p < 0.0008). Il n’y avait pas de différence significative au sein des groupes entre MC et RCH. Le risque de prématurité était significativement augmenté chez les naissances des
femmes atteintes de MC par rapport à celles non atteintes au moment de la grossesse, avec 16 évènements (16.33%) contre 5 évènements (4.3%) respectivement (p = 0.003). Il n’y avait pas de différence significative dans la comparaison du risque de prématurité entre les patientes atteintes de RCH à la grossesse et celles qui allaient développer la maladie après la grossesse (p = 0.11). Les détails des niveaux de prématurité apparaissent dans le Tableau 3.
Figure 14
La comparaison des poids de naissance a mis en évidence une différence de poids significative entre les enfants nés d’une mère atteinte de la MICI et ceux nés d’une mère saine au moment de l’accouchement (p = 0.03), en faveur des patientes qui n’avaient pas de maladie connue au moment de la grossesse. En comparant les sous-groupes MC et RCH, cette différence n’atteignait pas la significativité (p = 0.07 et p = 0.48 respectivement). Par ailleurs, il existait une différence significative du nombre de faibles poids de naissance (p = 0.002) qui s’avéraient plus nombreux chez les enfants du groupe grossesses après découverte de la MICI. Ces résultats sont exposés dans la Figure 15.
Figure 15
Les patientes du groupe grossesses après découverte de la MICI étaient plus à risque de subir un accouchement par césarienne (28% contre 15.3%, p = 0.03). En considérant les sous- groupes MC et RCH, on retrouvait un nombre significativement plus élevé de césariennes chez les patientes atteintes de MC par rapport aux femmes saines au moment de la grossesse, avec 26 (26.5%) contre 17 (10.1%) césariennes (p = 0.03). Les résultats n’étaient pas significatifs dans le sous-groupe RCH (p = 0.09). La Figure 16 représente ces résultats.
Il n’a pas été mis en évidence de différence significative entre le nombre de gestes d’épisiotomies entre les deux groupes (p = 0.51) ni entre les sous-groupes MC et RCH. Six patientes (11.3%) du groupe grossesses avant découverte de la MICI, saines au moment de la grossesse, mais qui allaient plus tard développer une RCH, ont eu recours à l’utilisation de forceps contre aucune du groupe étude, différence non significative entre ces deux sous- groupes (p = 0.08). De la même manière, les comparaisons au sein des groupes n’étaient pas significatives. Le Tableau 3 rassemble les données comparatives des deux groupes.
Tableau 3
IV.4.c Evolution dans le post-partum
Aucune différence significative n’a été mise en évidence concernant le taux d’allaitement entre les deux groupes (p = 1).
Sur le plan des évènements de santé survenus chez les enfants, il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes, avec un nombre incident de 23 cas recensés dans le
groupe grossesses après découverte de la MICI (17.4%) et de 42 (24.2%) dans le groupe des patientes saines au moment de la grossesse (p = 0.13). Ces données sont représentées dans le Tableau 4.
Nous avons réalisé une étude rétrospective par le biais d’un questionnaire remis aux femmes atteintes de MICI suivies dans notre service de gastro-entérologie du CHU Charles Nicolle. Cette étude avait pour but de comparer les évolutions des grossesses chez les femmes atteintes de MICI au moment de la grossesse vis-à-vis des femmes non atteintes pendant leur grossesse mais qui allaient développer la maladie par la suite.
Peu d’études se sont intéressées à la comparaison des grossesses d’une population de femmes atteintes de MICI à une population de femmes saines mais qui développeront une MICI au décours de leur grossesse.
La grossesse est un moment particulier pour toutes les femmes, qui peut s’avérer plus difficile chez les patientes atteintes d’une maladie chronique comme une MICI. Le suivi rapproché au cours de cette période est codifié par plusieurs consensus, permettant une prise en charge harmonieuse et adaptée de la majorité des patientes. Grâce à cette surveillance régulière, la majorité des grossesses se déroule sans difficulté et les complications qui surviennent sont la plupart du temps peu sévères.
Cette étude présente plusieurs biais importants à signaler. Le premier concerne la nature rétrospective de l’étude, menant inévitablement à un biais de remémoration de la part des patientes, qui pour certaines ont connu leurs grossesses plusieurs années auparavant. Il existe donc une perte d’informations certaine. Ensuite, l’étude ayant pris place au sein d’un centre tertiaire spécialisé, il existe un biais de recrutement puisque les patientes suivies dans notre service présentent une maladie dans l’ensemble plus compliquée que les patientes suivies en externe. S’agissant également d’un centre spécialisé dans la prise en charge des lésions ano- périnéales, la proportion de patientes atteintes de LAP peut s’avérer supérieure à la valeur habituelle.
Parmi nos résultats, le premier fait intéressant, au-delà du fait logique que la MICI était découverte plus tardivement chez les patientes non atteintes de MICI au moment de la grossesse, était que les patientes atteintes de MICI débutaient leur grossesse plus tardivement
V – Discussion
que les femmes saines. En effet, l’âge moyen des grossesses était de 28.6 ans dans le premier groupe et de 25.5 ans dans le second (p < 0.0001). Bien que nous n’ayons pas recherché les facteurs en cause dans cette étude, la littérature suggère des explications. D’une part, les patientes atteintes de MICI sont souvent affectées négativement par leur maladie sur le plan de la sexualité. Une étude retrouvait un impact de la MICI sur la libido plus important chez les femmes que chez les hommes (67.1% contre 41.9% chez les hommes, p = 0.0005), conduisant à une baisse de l’activité sexuelle (66.3% contre 40.5% chez les hommes, p < 0.0001)(104). Ce même travail rapportait également le fait que les patientes atteintes de MICI ont une image corporelle négative dans plus de 2/3 des cas, et plus encore si leur MICI avait été opérée (74.8% et 81.4% respectivement). Ce sentiment de défaut d’attractivité menant à une baisse de l’activité sexuelle est amplifié par le caractère actif de la maladie, en particulier dans le cas de la MC. Notons que l’association de ces symptômes à un état dépressif ne fera qu’amplifier la dysfonction sexuelle et retarder une éventuelle grossesse(105).
Plusieurs études rapportent des taux plus élevés de dyspareunies chez les femmes atteintes de MICI, y compris chez les patientes qui n’ont pas été opérées de leur maladie, pouvant impacter la fréquence des rapports sexuels et donc les grossesses(106).
L’utilisation de certains traitements a également été mise en cause dans la sexualité des patientes atteintes de MICI, bien qu’il soit difficile de faire la part des choses entre un effet direct de la molécule et un ressenti des patientes sur leur sexualité. Toujours est-il qu’une étude a retrouvé un effet défavorable de corticostéroïdes sur la fonction sexuelle, sans altérer la fertilité des patientes(105).
L’analyse de la population de notre étude rend compte d’une incidence de 24% des lésions ano-périnéales chez les patientes atteintes de MC, correspondant à l’incidence habituellement observée dans les études. Ces chiffrent varient en effet de 20% à 5 ans du diagnostic à près de 30% après 10 ans d’évolution et jusqu’à 50% après 20 ans d’évolution(107,108). Cependant, les patientes étaient pour la majorité d’un âge relativement jeune et assez proche du diagnostic de leur MC, ce chiffre est donc élevé. Le fait d’avoir inclus des patientes suivies dans un centre tertiaire a probablement conduit à un biais de recrutement sur ce caractère également. Cette incidence élevée de LAP explique également
en partie l’importante proportion de patientes qui était traitée par anti-TNFα pendant la grossesse, puisque 30% environ des patientes étaient sous infliximab ou sous adalimumab. Nous avons recensé 11 patientes (20%) du second groupe qui ont développé des lésions ano- périnéales après leur grossesse, donc après la découverte de leur MC. La durée moyenne de suivi de ces patientes était de 12 ans, raison pour laquelle nous aurions pu nous attendre à retrouver une incidence plus élevée de LAP dans ce groupe.
Il n’y a pas eu d’effet défavorable significatif de la MICI sur la natalité globale, bien qu’une tendance se soit dessinée. En effet, les patientes atteintes de MICI ont présenté une moyenne de 1.5 enfant par femme contre 2.1 enfants par femme dans le groupe contrôle (p = 0.098). Selon l’INSEE (Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques), le taux de fécondité en France métropolitaine en 2015 était de 1.92 et de 1.93 en Normandie. Etonnamment, d’après les statistiques de l’INSEE, l’âge moyen des femmes à la naissance de leurs enfants était de 30 ans, donc plus tardif que la moyenne des patientes atteintes de MICI dans cette étude. Il faut cependant noter que la plupart des naissances sont antérieures aux données de l’INSEE qui datent de 2015. Il est probable que l’âge moyen des mères à l’accouchement était inférieur à 30 ans à la même époque. D’autre part, la différence observée entre les deux groupes de l’étude, bien que non significative, rend compte d’un effet négatif de la MICI sur la volonté d’entreprendre une grossesse. Enfin, le futur développement d’une MICI chez les femmes saines ne semble pas impacter négativement le désir de grossesse ni son déroulement ou ses suites.
Comme nous l’attendions, les patientes atteintes de MICI ont présenté des accouchements à terme moins fréquents que les femmes saines (p < 0.0001). Les analyses de sous-groupes allaient également dans ce sens (p = 0.0018 pour la MC, p = 0.016 pour la RCH). Au-delà de ces accouchements plus précoces chez les femmes atteintes de MICI, nous avons mis en évidence un taux de prématurité lui aussi significativement supérieur dans le premier groupe en comparaison au second (p < 0.0009). Les patientes atteintes de MC étaient dans ce cas, tandis que la comparaison des taux de prématurité des patientes atteintes de RCH avec celles qui allaient développer leur maladie après la grossesse n’atteignait pas la significativité,
probablement par manque d’effectif (p = 0.1).
La littérature sur le sujet est abondante. La majorité des études retrouve un risque de prématurité supérieur chez les patientes atteintes de MICI, qu’elles soient porteuses d’une MC ou d’une RCH(38). Une méta-analyse de 12 études parue en 2007 rapportait un risque de prématurité multiplié par 1 .87 pour l’ensemble des MICI, s’élevant à 1.97 et 1.34 respectivement pour la MC et la RCH. Dans notre travail, le risque semblait plus sévère encore, puisque 15.9% des grossesses des femmes atteintes de MICI se sont soldées par un accouchement prématuré contre 4.1% des grossesses des femmes saines.
Le seul traitement à avoir significativement augmenté le risque de prématurité dans notre étude est la corticothérapie. En effet, parmi les 11 grossesses qui se sont déroulées sous traitement, 6 se sont soldées par un accouchement prématuré (p = 0.0003). Parmi les sous- groupes, seul les patientes atteintes de MC présentaient également une significativité sur ce plan (p = 0.001, OR 19.8, IC 95% [2.82-233.1]). Cet effet de la corticothérapie sur le terme de la grossesse n’est pas particulièrement retrouvé dans les études, la plupart d’entre elles considérant le traitement comme sûr. Quelques travaux retrouvent cependant un possible surrisque de prématurité chez les patientes sous traitement, qui pourrait atteindre le double de l’incidence habituelle selon l’un d’entre eux (22.7% contre 10.8%)(109). La plupart d’entre eux sont anciens, d’autres plus récents démontrant majoritairement que les corticoïdes sont inoffensifs envers la patiente et le fœtus. Néanmoins, la corticothérapie, si elle ne permet pas à elle seule d’expliquer cette incidence élevée de complications, représente probablement un marqueur d’activité de la maladie pendant la grossesse. De plus, le manque de puissance de l’étude a probablement joué un rôle important sur ce résultat.
Concernant le groupe des patientes ayant connu leur grossesse avant le diagnostic de MICI, celles qui ont développé une MC après la grossesse ont de manière intéressante accouché à un terme plus précoce que celles qui ont développé une RCH (39.58 SA contre 40.27 SA, p = 0.051). Le risque de survenue d’un épisode de prématurité n’était pas différent entre les deux sous-groupes (p = 1). Des raisons peuvent être trouvées dans la littérature et seront exposées ci-après.
L’évolution des grossesses a été marquée par la survenue de plusieurs complications, qui s’avéraient significativement plus nombreuses dans le groupe des femmes atteintes de MICI (20% contre 3.55%, p < 0.0001). Cependant, on peut s’attendre à un important biais de remémoration dans ce cas en faveur des grossesses advenues chez les femmes saines au moment de la grossesse. En effet, les grossesses étaient souvent plus anciennes dans ce groupe ce qui pourrait expliquer que les patientes omettent volontairement ou involontairement des détails concernant les évènements intercurrents pendant leur(s) grossesse(s). Au-delà de ce point important, les résultats obtenus démontrent que l’existence d’une MICI au moment de la grossesse est un facteur de risque de complications générales de cette grossesse, résultats qui sont en accord avec les données de la littérature.
Plus précisément, nous avons rapporté 4 morts fœtales in utero (2.92% des grossesses) dans notre cohorte de patientes atteintes de MICI. D’après les données du bulletin épidémiologique hebdomadaire de l’INVS (Institut de Veille Sanitaire) de février 2015, le taux de mortinatalité en 2012-2013 s’établissait à 8.9 pour 1000 naissances en France, avec toutefois de fortes disparités selon les régions (jusqu’à 16 pour 1000 dans les départements français d’Amérique). Ainsi, le taux de MFIU dans notre étude était près de 3 fois supérieur à celui de la population générale en 2013. Ce résultat s’avère en accord avec la moyenne des études. Par exemple, deux études retrouvent un taux de morts fœtales supérieur chez les patientes atteintes de MICI (OR 1.57 dans une méta-analyse de 10 études(110), OR 4.48 chez les patientes présentant une maladie active pendant la grossesse(41)). Dans ce travail, les MFIU n’ont pas semblé liées à des traitements particuliers, mais l’effectif de la cohorte n’était pas suffisant pour étudier ce critère. Cependant, les données actuelles sont rassurantes sur ce point, aucun traitement autorisé et utilisé pendant la grossesse n’étant pourvoyeur de MFIU.
Autre complication de grossesse retrouvée dans cette étude, les RCIU n’ont pas semblé présenter une incidence supérieure à celle de la population générale. En effet, seulement 4 enfants (2.92%) étaient considérés comme atteints d’un RCIU. Cependant, nous ne disposions pas des poids des fœtus lors des grossesses et nous avons dû nous reposer sur les seules informations des patientes pour les comptabiliser. Il est donc probable que plusieurs évènements n’aient pas été enregistrés du fait que les patientes aient omis de les signaler. Ce biais de remémoration importe dans ce cas puisque notre résultat est nettement en-dessous
de la moyenne de l’incidence du RCIU dans la population générale qui s’élève à 10% dans la littérature(44,111).
Notre effectif a permis de mettre en évidence une différence significative sur le poids des enfants à la naissance. Les patientes atteintes d’une MICI mettaient au monde des enfants de plus faible poids que ceux des patientes saines (p = 0.03). Cette différence n’apparaissait pas significative pour les analyses de sous-groupe, bien qu’une tendance se dessinait pour la MC (p = 0.07). Cet écart de poids n’était pas majeur puisque les poids moyens ne variaient que de 200 g environ entre les deux groupes, mais cela met en avant l’impact de la MICI (et probablement de la MC en particulier) sur le développement du fœtus. Cette influence négative de la MICI sur l’évolution de la grossesse, non seulement sur le poids de naissance mais également sur les autres complications de grossesse, est le plus souvent rencontrée lorsque la MICI est active. Notons que de manière intéressante, les patientes saines au moment de la grossesse mais qui ont développé une MC par la suite ont mis au monde des enfants au poids de naissance plus faible que les futures patientes RCH (3149 g contre 3340 g, p = 0.06). Bien que non significatifs, ces résultats témoignent d’un probable effet néfaste de la MICI, et plus particulièrement de la MC, sur la grossesse, avant même l’apparition des premiers symptômes chez la mère.
Trois raisons principales peuvent être à l’origine d’un faible poids de naissance chez une patiente atteinte de MICI.
Tout d’abord l’inflammation systémique et intra-placentaire, qui sera logiquement majorée en cas de maladie active, aura un mécanisme direct d’altération de la circulation sanguine materno-fœtale responsable d’une ischémie placentaire secondaire au stress oxydatif. Ce rôle de l’ischémie placentaire sur l’évolution péjorative de la grossesse est déjà prouvé depuis de nombreuses années dans le cadre de la prééclampsie, et s’avère probablement en cause pour le RCIU et le faible poids de naissance, étant donné que le RCIU est fréquemment associé à la prééclampsie(112). Bien que les données soient peu nombreuses au sujet du RCIU isolé, il apparait que les anomalies placentaires rencontrées dans ce cas sont similaires à celles mises en évidence en cas de prééclampsie précoce, ce qui est un argument physiopathologique fort pour imputer au moins une partie de la responsabilité du RCIU au stress oxydatif et à l’ischémie placentaire(113). Plus précisément, c’est le stress du réticulum endoplasmique, et
l’altération de ses capacités de régulation de l’homéostasie cellulaire qui est imputé dans ce cas(114). La Figure 17 schématise le rôle du stress oxydatif et du stress réticulaire sur l’apparition du RCIU et de la pré-éclampsie. Ainsi, toute situation pathologique pouvant être responsable d’un stress oxydatif chez une femme enceinte pourra entraîner des complications en lien avec cette ischémie placentaire, ce qui est le cas des MICI et plus encore des poussées inflammatoires non contrôlées.
Ensuite, comme nous l’avons vu en introduction, tout état de dénutrition aura un impact défavorable sur la croissance fœtale. Il n’existe que peu d’études traitant de la dénutrition au cours de la grossesse. On trouve en revanche beaucoup d’articles qui s’intéressent aux effets péjoratifs de la carence en vitamine D sur la croissance du fœtus et sur le risque de pré- éclampsie, et l’on peut retenir qu’une concentration de 25OH-D3 inférieure à 50 nmol/L à 24- 26 SA est significativement à risque d’entrainer une pré-éclampsie (OR 3.24, IC 95% [1.37– 7.69])(115). Du fait du caractère rétrospectif de notre étude, il n’a pas été réalisé de monitorage des concentrations en vitamine D chez les patientes. De même, nous n’avons pas mis en évidence d’incidence élevée de la pré-éclampsie. Cependant, les faibles poids de naissance étaient plus nombreux chez les femmes atteintes de MICI, patientes qui présentent un risque accru de dénutrition et donc de carences multiples.
Bien que cette carence en vitamine D n’implique pas systématiquement un état de dénutrition, la réciproque semble plus cohérente, la carence étant la conséquence de la dénutrition. Cette carence en vitamine D voit son incidence augmenter au cours de la grossesse chez les patientes atteintes de MICI, comme nous l’avons vu précédemment(98). Une étude récente s’est tout de même intéressée à l’effet de cette carence en vitamine D sur l’incidence des poids de naissance. Il en ressort qu’une concentration de 25-OH-D3 supérieure à 75 nmol/L est un facteur protecteur de l’apparition d’un RCIU et d’une pré-éclampsie(116). Ainsi, il apparait que la carence en vitamine D influe négativement sur le poids de naissance,