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Impact des maladies inflammatoires chroniques
intestinales sur la grossesse. Étude de cohorte en centre
tertiaire
Pierre Noret
To cite this version:
Pierre Noret. Impact des maladies inflammatoires chroniques intestinales sur la grossesse. Étude de cohorte en centre tertiaire. Médecine humaine et pathologie. 2018. �dumas-01915480�
FACULTE MIXTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE DE ROUEN
ANNEE 2018 N°
THESE POUR LE
DOCTORAT EN MEDECINE
(DIPLOME D’ETAT) PAR NORET PIERRENE LE 28 Novembre 1989 à Saint-Renan (Finistère)
PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 05 OCTOBRE 2018
Impact des maladies inflammatoires chroniques intestinales sur la
grossesse. Etude de cohorte en centre tertiaire.
PRESIDENT DE JURY : Professeur MICHEL Pierre DIRECTEUR DE THESE : Professeur SAVOYE Guillaume MEMBRES DU JURY : Professeur MICHEL Pierre
Professeur SAVOYE Guillaume Professeur VERSPYCK Éric
ANNEE UNIVERSITAIRE 2017 - 2018 U.F.R. DE MEDECINE ET DE-PHARMACIE DE ROUEN
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DOYEN : Professeur Pierre FREGER
ASSESSEURS : Professeur Michel GUERBET Professeur Benoit VEBER Professeur Pascal JOLY Professeur Stéphane MARRET
I - MEDECINE
PROFESSEURS DES UNIVERSITES – PRATICIENS HOSPITALIERS
Mr Frédéric ANSELME HCN Cardiologie Mme Gisèle APTER Havre Pédopsychiatrie Mme Isabelle AUQUIT AUCKBUR HCN Chirurgie plastique Mr Fabrice BAUER HCN Cardiologie
Mme Soumeya BEKRI HCN Biochimie et biologie moléculaire Mr Ygal BENHAMOU HCN Médecine interne
Mr Jacques BENICHOU HCN Bio statistiques et informatique médicale Mr Olivier BOYER UFR Immunologie
Mme Sophie CANDON HCN Immunologie
Mr François CARON HCN Maladies infectieuses et tropicales Mr Philippe CHASSAGNE (détachement) HCN Médecine interne (gériatrie) – Détachement Mr Vincent COMPERE HCN Anesthésiologie et réanimation chirurgicale Mr Jean-Nicolas CORNU HCN Urologie
Mr Antoine CUVELIER HB Pneumologie
Mr Pierre CZERNICHOW (surnombre) HCH Epidémiologie, économie de la santé Mr Jean-Nicolas DACHER HCN Radiologie et imagerie médicale
Mr Stéfan DARMONI HCN Informatique médicale et techniques de communication Mr Pierre DECHELOTTE HCN Nutrition
Mr Stéphane DERREY HCN Neurochirurgie Mr Frédéric DI FIORE CB Cancérologie
Mr Jean DOUCET SJ Thérapeutique - Médecine interne et gériatrie Mr Bernard DUBRAY CB Radiothérapie
Mr Philippe DUCROTTE HCN Hépato-gastro-entérologie
Mr Frank DUJARDIN HCN Chirurgie orthopédique - Traumatologique
Mr Fabrice DUPARC HCN Anatomie - Chirurgie orthopédique et traumatologique Mr Eric DURAND HCN Cardiologie
Mr Bertrand DUREUIL HCN Anesthésiologie et réanimation chirurgicale Mme Hélène ELTCHANINOFF HCN Cardiologie
Mr Manuel ETIENNE HCN Maladies infectieuses et tropicales Mr Thierry FREBOURG UFR Génétique
Mr Pierre FREGER HCN Anatomie - Neurochirurgie Mr Jean François GEHANNO HCN Médecine et santé au travail Mr Emmanuel GERARDIN HCN Imagerie médicale
Mme Priscille GERARDIN HCN Pédopsychiatrie M. Guillaume GOURCEROL HCN Physiologie Mr Dominique GUERROT HCN Néphrologie Mr Olivier GUILLIN HCN Psychiatrie Adultes Mr Didier HANNEQUIN HCN Neurologie Mr Fabrice JARDIN CB Hématologie Mr Luc-Marie JOLY HCN Médecine d’urgence Mr Pascal JOLY HCN Dermato – Vénéréologie Mme Bouchra LAMIA Havre Pneumologie
Mme Annie LAQUERRIERE HCN Anatomie et cytologie pathologiques Mr Vincent LAUDENBACH HCN Anesthésie et réanimation chirurgicale Mr Joël LECHEVALLIER HCN Chirurgie infantile
Mr Hervé LEFEBVRE HB Endocrinologie et maladies métaboliques Mr Thierry LEQUERRE HB Rhumatologie
Mme Anne-Marie LEROI HCN Physiologie Mr Hervé LEVESQUE HB Médecine interne Mme Agnès LIARD-ZMUDA HCN Chirurgie Infantile Mr Pierre Yves LITZLER HCN Chirurgie cardiaque
Mr Bertrand MACE HCN Histologie, embryologie, cytogénétique M. David MALTETE HCN Neurologie
Mr Christophe MARGUET HCN Pédiatrie Mme Isabelle MARIE HB Médecine interne Mr Jean-Paul MARIE HCN Oto-rhino-laryngologie Mr Loïc MARPEAU HCN Gynécologie - Obstétrique Mr Stéphane MARRET HCN Pédiatrie
Mme Véronique MERLE HCN Epidémiologie
M. Benoit MISSET HCN Réanimation Médicale Mr Jean-François MUIR (surnombre) HB Pneumologie Mr Marc MURAINE HCN Ophtalmologie
Mr Philippe MUSETTE HCN Dermatologie - Vénéréologie Mr Christophe PEILLON HCN Chirurgie générale
Mr Christian PFISTER HCN Urologie
Mr Jean-Christophe PLANTIER HCN Bactériologie - Virologie Mr Didier PLISSONNIER HCN Chirurgie vasculaire Mr Gaëtan PREVOST HCN Endocrinologie
Mr Jean-Christophe RICHARD (détachement) HCN Réanimation médicale - Médecine d’urgence Mr Vincent RICHARD UFR Pharmacologie
Mme Nathalie RIVES HCN Biologie du développement et de la reproduction Mr Horace ROMAN HCN Gynécologie - Obstétrique
Mr Jean-Christophe SABOURIN HCN Anatomie - Pathologie Mr Guillaume SAVOYE HCN Hépato-gastrologie Mme Céline SAVOYE–COLLET HCN Imagerie médicale Mme Pascale SCHNEIDER HCN Pédiatrie
Mr Michel SCOTTE HCN Chirurgie digestive Mme Fabienne TAMION HCN Thérapeutique Mr Luc THIBERVILLE HCN Pneumologie Mr Christian THUILLEZ (surnombre) HB Pharmacologie
Mr Hervé TILLY CB Hématologie et transfusion M. Gilles TOURNEL HCN Médecine Légale
Mr Olivier TROST HCN Chirurgie Maxillo-Faciale Mr Jean-Jacques TUECH HCN Chirurgie digestive Mr Jean-Pierre VANNIER (surnombre) HCN Pédiatrie génétique
Mr Benoît VEBER HCN Anesthésiologie - Réanimation chirurgicale Mr Pierre VERA CB Biophysique et traitement de l’image Mr Eric VERIN HB Service Santé Réadaptation Mr Eric VERSPYCK HCN Gynécologie obstétrique Mr Olivier VITTECOQ HB Rhumatologie
MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES – PRATICIENS HOSPITALIERS
Mme Noëlle BARBIER-FREBOURG HCN Bactériologie – Virologie Mme Carole BRASSE LAGNEL HCN Biochimie
Mme Valérie BRIDOUX HUYBRECHTS HCN Chirurgie Vasculaire Mr Gérard BUCHONNET HCN Hématologie Mme Mireille CASTANET HCN Pédiatrie Mme Nathalie CHASTAN HCN Neurophysiologie
Mme Sophie CLAEYSSENS HCN Biochimie et biologie moléculaire Mr Moïse COEFFIER HCN Nutrition
Mr Serge JACQUOT UFR Immunologie
Mr Joël LADNER HCN Epidémiologie, économie de la santé Mr Jean-Baptiste LATOUCHE UFR Biologie cellulaire
Mr Thomas MOUREZ HCN Virologie Mr Gaël NICOLAS HCN Génétique
Mme Muriel QUILLARD HCN Biochimie et biologie moléculaire Mme Laëtitia ROLLIN HCN Médecine du Travail
Mr Mathieu SALAUN HCN Pneumologie Mme Pascale SAUGIER-VEBER HCN Génétique Mme Anne-Claire TOBENAS-DUJARDIN HCN Anatomie Mr David WALLON HCN Neurologie
PROFESSEUR AGREGE OU CERTIFIE
Mr Thierry WABLE UFR Communication Mme Mélanie AUVRAY-HAMEL UFR Anglais
II - PHARMACIE
PROFESSEURS
Mr Thierry BESSON Chimie Thérapeutique Mr Roland CAPRON (PU-PH) Biophysique
Mr Jean COSTENTIN (Professeur émérite) Pharmacologie Mme Isabelle DUBUS Biochimie Mr Loïc FAVENNEC (PU-PH) Parasitologie Mr Jean Pierre GOULLE (Professeur émérite) Toxicologie Mr Michel GUERBET Toxicologie Mme Isabelle LEROUX - NICOLLET Physiologie Mme Christelle MONTEIL Toxicologie Mme Martine PESTEL-CARON (PU-PH) Microbiologie Mr Rémi VARIN (PU-PH) Pharmacie clinique Mr Jean-Marie VAUGEOIS Pharmacologie Mr Philippe VERITE Chimie analytique
MAITRES DE CONFERENCES
Mme Cécile BARBOT Chimie Générale et Minérale Mr Jérémy BELLIEN (MCU-PH) Pharmacologie
Mr Frédéric BOUNOURE Pharmacie Galénique Mr Abdeslam CHAGRAOUI Physiologie
Mme Camille CHARBONNIER (LE CLEZIO) Statistiques Mme Elizabeth CHOSSON Botanique
Mme Marie Catherine CONCE-CHEMTOB Législation pharmaceutique et économie de la santé Mme Cécile CORBIERE Biochimie
Mr Eric DITTMAR Biophysique Mme Nathalie DOURMAP Pharmacologie Mme Isabelle DUBUC Pharmacologie Mme Dominique DUTERTE- BOUCHER Pharmacologie Mr Abdelhakim ELOMRI Pharmacognosie
Mr François ESTOUR Chimie Organique Mr Gilles GARGALA (MCU-PH) Parasitologie Mme Nejla EL GHARBI-HAMZA Chimie analytique Mme Marie-Laure GROULT Botanique
Mr Hervé HUE Biophysique et mathématiques Mme Laetitia LE GOFF Parasitologie – Immunologie
Mme Hong LU Biologie
M. Jérémie MARTINET (MCU-PH) Immunologie Mme Marine MALLETER Toxicologie Mme Sabine MENAGER Chimie organique Mme Tiphaine ROGEZ-FLORENT Chimie analytique Mr Mohamed SKIBA Pharmacie galénique Mme Malika SKIBA Pharmacie galénique Mme Christine THARASSE Chimie thérapeutique Mr Frédéric ZIEGLER Biochimie
PROFESSEURS ASSOCIES
Mme Cécile GUERARD-DETUNCQ Pharmacie officinale Mr Jean-François HOUIVET Pharmacie officinale
PROFESSEUR CERTIFIE
Mme Mathilde GUERIN Anglais
ATTACHES TEMPORAIRES D’ENSEIGNEMENT ET DE RECHERCHE
Mme Anne-Sophie CHAMPY Pharmacognosie M. Jonathan HEDOUIN Chimie Organique Mme Barbara LAMY-PELLETER Pharmacie Galénique
LISTE DES RESPONSABLES DES DISCIPLINES PHARMACEUTIQUES
Mme Cécile BARBOT Chimie Générale et minérale Mr Thierry BESSON Chimie thérapeutique Mr Roland CAPRON Biophysique
Mme Marie-Catherine CONCE-CHEMTOB Législation et économie de la santé Mme Elisabeth CHOSSON Botanique
Mme Isabelle DUBUS Biochimie Mr Abdelhakim ELOMRI Pharmacognosie Mr Loïc FAVENNEC Parasitologie Mr Michel GUERBET Toxicologie Mr François ESTOUR Chimie organique Mme Isabelle LEROUX-NICOLLET Physiologie Mme Martine PESTEL-CARON Microbiologie Mr Mohamed SKIBA Pharmacie galénique Mr Rémi VARIN Pharmacie clinique Mr Philippe VERITE Chimie analytique
III – MEDECINE GENERALE
PROFESSEUR
Mr Jean-Loup HERMIL (PU-MG) UFR Médecine générale
MAITRE DE CONFERENCE
Mr Matthieu SCHUERS (MCU-MG) UFR Médecine générale
PROFESSEURS ASSOCIES A MI-TEMPS – MEDECINS GENERALISTE
Mr Emmanuel LEFEBVRE UFR Médecine Générale Mme Elisabeth MAUVIARD UFR Médecine générale Mr Philippe NGUYEN THANH UFR Médecine générale Mme Marie Thérèse THUEUX UFR Médecine générale
MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE A MI-TEMPS – MEDECINS GENERALISTES
Mr Pascal BOULET UFR Médecine générale Mr Emmanuel HAZARD UFR Médecine Générale Mme Marianne LAINE UFR Médecine Générale Mme Lucile PELLERIN UFR Médecine générale Mme Yveline SEVRIN UFR Médecine générale
ENSEIGNANTS MONO-APPARTENANTS
PROFESSEURS
Mr Serguei FETISSOV (med) Physiologie (ADEN)
Mr Paul MULDER (phar) Sciences du Médicament
Mme Su RUAN (med) Génie Informatique
MAITRES DE CONFERENCES
Mr Sahil ADRIOUCH (med) Biochimie et biologie moléculaire (Unité Inserm 905) Mme Gaëlle BOUGEARD-DENOYELLE (med) Biochimie et biologie moléculaire (UMR 1079) Mme Carine CLEREN (med) Neurosciences (Néovasc)
M. Sylvain FRAINEAU (med) Physiologie (Inserm U 1096)
Mme Pascaline GAILDRAT (med) Génétique moléculaire humaine (UMR 1079) Mr Nicolas GUEROUT (med) Chirurgie Expérimentale
Mme Rachel LETELLIER (med) Physiologie
Mme Christine RONDANINO (med) Physiologie de la reproduction Mr Antoine OUVRARD-PASCAUD (med) Physiologie (Unité Inserm 1076) Mr Frédéric PASQUET Sciences du langage, orthophonie Mme Isabelle TOURNIER (med) Biochimie (UMR 1079)
CHEF DES SERVICES ADMINISTRATIFS : Mme Véronique DELAFONTAINE HCN - Hôpital Charles Nicolle HB - Hôpital de BOIS GUILLAUME
CB - Centre Henri Becquerel CHS - Centre Hospitalier Spécialisé du Rouvray CRMPR - Centre Régional de Médecine Physique et de Réadaptation SJ – Saint Julien Rouen
Par délibération en date du 3 mars 1967, la faculté a arrêté que les
opinions émises dans les dissertations qui lui seront présentées doivent
être considérées comme propres à leurs auteurs et qu’elle n’entend leur
donner aucune approbation ni improbation.
REMERCIEMENTS
A Monsieur le Professeur Michel
Je vous remercie d’avoir accepté de présider mon jury. Votre encadrement pendant ces quatre ans d’internat m’a été très précieux. Vos connaissances, votre sérénité, votre charisme sont autant de qualités que vous savez utiliser à bon escient. Sans oublier la petite touche d’humour qui va bien et qui détend l’atmosphère.
Veuillez trouver ici le témoignage de mon profond respect et de ma reconnaissance.
A Monsieur le Professeur Savoye
Merci de m’avoir fait l’honneur de diriger ce travail de thèse après m’en avoir confié le sujet. Je ne pouvais pas espérer meilleur encadrement pour réaliser cette étude. Merci pour votre disponibilité, vos réponses rapides aux mails (parfois tard le soir), pour vos conseils tant sur le plan médical que sur les statistiques ou la rédaction. Merci pour l’apport de vos connaissances, dans tous les domaines. Enfin, merci pour votre humour et votre détachement qui arrivent tout le temps au bon moment et sont toujours bien sentis.
Veuillez trouver ici le témoignage de ma reconnaissance et de mon admiration.
A Monsieur le Professeur VERSPYCK
Vous m’avez fait l’honneur de juger mon travail en y accordant de l’intérêt, et je vous en remercie. C’est un honneur de vous compter dans mon jury.
Veuillez trouver ici l’expression de ma reconnaissance et de mon profond respect.
A Madame le Docteur ARMENGOL-DEBEIR
Laura, merci d’avoir accepté de faire partie de mon jury. Merci pour ton encadrement tout au long de mon internat. Tes conseils et ton enseignement m’auront fait progresser tant sur le
plan pratique que du point de vue « psychologique ». Merci pour ta présence, ton calme, ta bienveillance, l’apport de tes connaissances au cours de ces quatre ans.
A tous les médecins qui m’ont encadré pendant mon internat
A la mémoire de Monsieur le Professeur Ducrotté
A Monsieur le Docteur Antonietti
A Hélène, Odile, Ghassan, David, Alice, Lucie, Caroline, Cloé et Chloé
Merci pour votre enseignement dans les unités tout au long de l’internat, d’avoir pris du temps pour nous former, de nous avoir soutenu. Nous vous devons beaucoup.
A Monsieur le Docteur Clavel, Mathilde, Mélanie, Laura, Coralie, Paul
C’était cool de travailler avec vous tous, sauf avec une personne. Non en vrai, merci pour votre accompagnement et votre proximité. Vous m’avez tous été chers.
A Pauline, Muriel, Corinne, Stéphane, Raïed, Elise, Monsieur Touchais, Nicolas Bardoux
Merci pour votre enseignement et le temps que vous m’avez consacré, toujours dans le souci de me faire progresser.
A l’équipe de gastro-entérologie du CH Elbeuf : Maud, Anne-Marie, Laurence, Valérie, Caroline, Éric
Merci à pour votre enseignement, vos conseils, votre bonne humeur. C’était un plaisir de passer 6 mois dans votre service. Merci également à l’équipe d’endoscopie qui était géniale et qui m’a permis de m’initier et de progresser.
A l’équipe de médecine interne et d’endocrinologie du CH Elbeuf : Docteur Noël, Isabelle, Laure, Silvia, Florence, Véronique
Merci à tous pour ces 6 mois passés en votre compagnie, pour votre enseignement, vos conseils, votre présence pendant ce stage. Ce fut un de mes meilleurs stage d’internat, où j’ai énormément appris en prenant beaucoup de plaisir. Vous êtes un service génial.
A l’équipe de radiologie du CHU : Professeur Savoye-Collet, Jean-Pierre, Mathilde, Slim, encore Muriel, les manips d’échographie, de scanner et d’IRM
Merci pour votre enseignement qui m’a permis d’énormément progresser en radiologie. L’IRM est passée de totalement incompréhensible à presque pas trop obscure, c’est déjà un beau progrès. Ce fut un de mes stages les plus formateurs.
A l’équipe d’endoscopie
Merci pour vos conseils et pour votre patience qui m’ont été précieux. J’imagine que parfois ça vous démangeait de me prendre l’endoscope quand je galérais à avancer… Mais vous n’avez jamais montré d’énervement ou de lassitude. Merci à vous, restez comme vous êtes.
Aux équipes paramédicales des différents secteurs
Merci pour votre accompagnement et vos conseils.
A Patricia (Patoche)
Merci pour ta bonne humeur quasi-permanente, ta proximité, tes ciseaux qui viennent de nulle part (belle souplesse pour ton âge…)
A tous mes co-internes
Gwendaloche, c’est un plaisir de passer du temps en ta compagnie, à chaque fois on se marre bien avouons-le. Merci d’avoir accepté d’être un de mes futurs témoins, ce qui te lie éternellement à moi, pas de chance.
Julien, merci d’avoir été là pendant ces quatre ans pour rire avec moi mais aussi être sérieux quand il le fallait. Un roc ce Juju. Par contre il faut prendre rendez-vous pour avoir une réponse aux SMS… Mais bon personne n’est parfait.
Cyril, tout pareil, l’équipe aurait été bien moins compétitive sans toi. Tu étais un peu l’individu sérieux du groupe… Merci pour ta bonne humeur qui fut une essentielle qualité.
Aux autres co-internes et amis :
Tout d’abord un merci particulier à Nicolas qui m’a fourni une bonne partie des données des patientes d’hôpital de jour, sans qui j’aurais eu beaucoup plus de mal à avancer. Donc un grand merci à toi.
Sabrina, la seule et dernière interne représentant la promo 2013, merci pour ta présence, ton aide à de multiples reprises, ton charisme.
Vincent, Benoît, Eléonore, Charlotte, Marie la promo 2015, merci à vous pour votre compagnie fort agréable durant ces trois ans.
Capucine, Marine, Ilana, Virginie, Adrien, la promo 2016, merci pour les moments qu’on a partagés ensemble.
Alexandra, Clémence, Juliette, Luc, Nicolas (encore) la promo 2017, merci pour votre compagnie et votre bonne humeur.
Aux anciens qui sont maintenant chefs depuis longtemps, qui nous ont guidé tels les phares guident les bateaux dans la tempête : Sandra, Charline, Marion, Shopi, Sofya, Alix, Lucie, Marie, Fanny, Julien. J’espère n’oublier personne… Merci à vous tous pour votre présence, vos compétences et vos conseils.
Aux internes hors-filière qui sont passés chez nous. Remerciements particuliers pour Mathilde P. qui m’a remis la grande majorité des données des patientes d’hôpital de jour pendant plusieurs mois. Sans toi c’était mission impossible donc mille mercis.
Nicolas, Antoine-Guy, Laetitia, Violette, Nathalie (merci pour tes conseils pour la Grèce !), Mathilde S., Allan, merci pour votre présence, votre aide, votre camaraderie. C’était super de travailler avec vous.
Aux co-internes de stage hors filière :
Sara, Hélène, Julien, mes chers co-internes de stage de médecine interne, nous avons passé six mois géniaux, pour ma part en tout cas. Merci pour votre présence et votre personnalité, tout était parfait.
Capucine, Albane, Caroline, Pilou, merci pour votre patience et le précieux enseignement que vous m’avez dispensé en stage de radiologie.
A ma famille
A la mémoire de grand-père Paul
A la mémoire de ma grand-mère Claudine
A mes parents Aline et Pascal, merci pour l’éducation que vous m’avez prodiguée m’ayant permis d’accéder à un métier convenable et utile. Merci pour votre soutien et vos encouragements pendant toutes mes études et particulièrement pendant la réalisation de cette thèse, cela malgré l’éloignement géographique (la Bretagne c’est loin, la Guyane ça l’est encore davantage, je crois).
A mes grands-parents Paulette et Yvon, sans oublier Claudine et Paul, merci pour l’éducation que vous m’avez transmise directement ou indirectement, pour votre amour, sans lesquels rien n’aurait été pareil. Merci mon grand-père de m’avoir initié à la médecine et très régulièrement encouragé dans les études et lors de la préparation de cette thèse. Ce fut une de mes principales sources de motivation. Sujet plus léger, merci de m’avoir initié à la gastronomie (on oubliera le traumatisme des fruits de mer), la nature, la pêche (ce n’est pas mon activité favorite malgré tout), et évidemment l’hygiène et le rangement.
A mes tantes et vos chers conjoints, merci pour votre présence depuis toujours, votre amour, l’éducation que vous m’avez transmise, vos encouragements, et tout le reste. Sans votre soutien au collège et au lycée, pas sûr que j’en aurais été là aujourd’hui.
A mes trois sœurs et mon frère, Eva, Marie, Anna, Louis, merci pour la joie que vous m’apportez dès que l’on se parle ou que l’on se voit. Je suis très fier de vous, de ce que vous êtes devenus, et le serai de ce que vous deviendrez. Et au travail.
A Naïg et Stéphane, merci d’être là depuis maintenant de nombreuses années, pour votre présence et votre accompagnement, cela a beaucoup compté.
A ma marraine Christel, à ma filleule, merci pour votre présence. Merci à toute ma famille dans l’ensemble.
Merci à la famille d’Alice qui m’a accompagné et accompagné Alice à tout moment, un soutien très important. Remerciements particuliers à Georges pour votre présence et votre aide dans plein de situations, et à Baptiste pour les informations « pharmacologiques ».
A Alice, mon aimée, merci pour le soutien que tu m’as apporté, tes encouragements, ta présence et tout le reste. J’ai conscience que je te dois beaucoup. J’ai aussi conscience qu’à cause de moi tu vas changer de ville et de vie, j’espère que serai à la hauteur pour que tout se passe du mieux possible.
A mes amis
Clément (TDB), grand médecin, merci pour ton aide, ta présence, ton charisme et tes muscles. Mathieu (JLG), Marine, Gwénolé, Sara, merci pour votre amitié et votre présence, c’est toujours un plaisir de vous voir.
Tous les amis d’Alice qui sont maintenant mes amis et qui me préfèrent à elle maintenant, je ne pourrai pas tous vous citer, merci pour votre présence, votre personnalité, votre amitié, votre humour… Vous êtes géniaux.
TABLE DES MATIERES
I - Introduction ... 1
I.1 Généralités ... 1
I.2 Epidémiologie des MICI en population générale ... 2
I.3 Inflammation, génétique et accouchement prématuré ... 3
I.4 Maladies inflammatoires intestinales et fertilité ... 6
I.5 Hérédité et MICI ... 10
I.6 Complications des grossesses chez les femmes atteintes de MICI ... 10
I.7 Evolution des MICI au cours de la grossesse ... 16
I.8 Traitements des MICI pendant la grossesse ... 18
I.9 MICI et allaitement ... 25
I.10 Prise en charge nutritionnelle pendant la grossesse ... 28
I.11 Vaccination des enfants nés d’une mère atteinte de MICI ... 29
II – Objectifs ... 31
III – Matériel et méthodes ... 31
III.1 Population étudiée : Groupe des patientes ayant connu leurs grossesses après le diagnostic de MICI ... 31
III.2 Groupe des patientes ayant connu leurs grossesses avant le diagnostic de MICI ... 31
III.3 Recueil de données ... 32
III.4 Analyse statistique ... 35
IV – Résultats ... 36
IV.1 Groupe grossesses avant le diagnostic de la MICI ... 36
IV.1.a Caractéristiques de la population ... 36
IV.1.b Caractéristiques des grossesses et des accouchements ... 37
IV.1.c Evolution dans le post-partum ... 38
IV.2 Groupe grossesses après la découverte de la MICI ... 38
IV.2.a Caractéristiques de la population ... 38
IV.2.b Caractéristiques des grossesses ... 39
IV.2.c Caractéristiques des accouchements ... 42
IV.2.d Evolution dans le post-partum ... 44
IV.3 Patientes ayant connu une grossesse avant et après le diagnostic ... 44
IV.4 Comparaison des grossesses avant et après diagnostic de la MICI ... 45
IV.4.b Evolution des grossesses ... 46
IV.4.c Déroulement des accouchements ... 47
IV.4.c Evolution dans le post-partum ... 50
V – Discussion ... 52
VI- Conclusion ... 65
Annexe ... 66
I.1 Généralités
Les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) sont des maladies responsables d’une atteinte inflammatoire chronique du tube digestif, fréquemment associées à des manifestations extra-digestives, le plus souvent des arthropathies axiales ou périphériques, des lésions cutanées comme des nodules érythémateux ou un pyoderma gangrenosum, une atteinte oculaire de type épisclérite ou uvéite, des atteintes hépatobiliaires(1). Les MICI comprennent la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH), auxquelles on peut également associer les colites inclassées lorsque l’atteinte inflammatoire ne peut être classée dans l’une ou l’autre des maladies(2).
La physiopathologie de ces maladies est incomplètement connue et plurifactorielle. Il existe une part génétique avec notamment une participation du gène NOD2 et de plusieurs de ses variants dans la MC (codant pour la protéine NOD2 ou CARD15, situé sur le chromosome 16), mais depuis la découverte de ce gène au moins 200 autres loci génétiques ont été identifiés comme impliqués dans la physiopathologie des MICI, dont 38 découverts très récemment(3). Outre les facteurs génétiques, il existe une part environnementale (tabac, alimentation, traitements antibiotiques dans l’enfance), probablement infectieuse, avec une influence du microbiote intestinal(4).
La maladie de Crohn peut toucher l’ensemble des segments du tube digestif, de la bouche à l’anus, avec une atteinte préférentielle pour l’iléon terminal, le colon et le périnée. La rectocolite hémorragique se limite à une atteinte colique et rectale. Ces maladies présentent une évolution chronique à laquelle pourront s’ajouter des poussées aiguës d’intensité et de gravité variables, nécessitant une prise en charge spécifique, parfois chirurgicale. Les traitements de ces maladies sont variables, adaptés et systématiquement réévalués en fonction de leur évolution clinique, biologique, radiologique et endoscopique. Ces traitements sont principalement de la famille des 5-amino-salicylés, des immunosuppresseurs, des
TNFα (Tumor Necrosis Factor Alpha) et des autres immunomodulateurs (anti-intégrines en particulier), utilisés en monothérapie ou en association(5).
I.2 Epidémiologie des MICI en population générale
Les MICI se manifestent le plus souvent à un âge jeune, généralement entre 20 et 30 ans pour la MC et entre 25 et 40 ans pour la RCH, avec néanmoins des formes de découverte très précoce dans la jeune enfance ou au contraire des formes tardives (5 à 11% des découvertes)(6). Du fait de leur pic d’incidence à un âge jeune, les MICI apparaissant chez les femmes se déclarent très fréquemment en période de fertilité, ce qui posera des problèmes spécifiques. La Figure 1 représente graphiquement la superposition des incidences des MICI et des grossesses par rapport à l’âge des patientes. La prévalence des MICI est variable dans le monde. En Europe et en Amérique il existe un gradient Nord-Sud, avec une incidence des MICI supérieure dans les pays du Nord par rapport à ceux du Sud. En Europe ces incidences sont évaluées à 11.4/105 habitants dans les centres du Nord contre 8 au Sud pour la RCH et
6.3 contre 3.6 pour la MC. De manière similaire il existe un gradient Ouest-Est, avec des incidences de RCH de 10.8/105 habitants à l’Ouest contre 4.1 à l’Est, et de 6.5 contre 3.1 pour
la MC en Europe(7). De manière globale la RCH est plus fréquente que la MC à l’exception de certains centres en France, au Royaume-Uni, en Belgique et en Allemagne. En France l’incidence de la MC est plus élevée que celle de la RCH, évaluée à 7.6/105 habitants et 4.4/105
habitants respectivement.
En France, la prévalence de ces maladies est estimée à 160/105 et 100/105 habitants pour la
MC et la RCH, soit environ 106000 patients atteints de MC et 66000 atteints de RCH. Les femmes ont un risque supérieur de 20 à 30% aux hommes de développer une MC, tandis que la RCH prédomine au contraire chez les hommes.
Il est important de préciser que l’incidence des MICI varie en fonction de l’âge et du sexe, en particulier pour la MC. Ainsi, les femmes sont à risque plus faible de débuter une MC dans l’enfance jusqu’à l’adolescence, avec un Incidence ratio évalué à 0.70 (IC 95% 0.53-0.93) dans une étude récente. Cette même étude précisait que l’incidence augmente chez les femmes après cette période avec un risque supérieur aux hommes de manière significative dans la
période 25-29 ans et après 35 ans. Concernant la RCH, l’incidence diffère peu entre les femmes et les hommes hormis dans la tranche d’âge des 5-9 ans qui retrouve un risque supérieur chez les femmes, et après 45 ans, moment à partir duquel les hommes sont davantage à risque de débuter une RCH(8).
Occasionnellement, la maladie peut être découverte pendant la grossesse, le plus fréquemment au cours du premier trimestre. Une étude récente retrouve un taux nettement plus important de RCH que de MC parmi les MICI apparaissant pendant la grossesse, en effet, 71% des découvertes de MICI étaient des RCH contre 24% de RCH parmi les patientes déjà malades au moment de la grossesse(9). Dans cette étude, les MICI apparaissant pendant la grossesse constituaient 13% de l’ensemble des patientes enceintes atteintes de MICI, représentant une minorité non négligeable de patientes. La Figure 1 représente de manière très schématique le chevauchement entre période de fertilité des femmes et incidence des MICI en fonction de l’âge.
Figure 1
Incidence of Inflammatory Bowel Disease and Pregnancy, Mechanisms in Medicine, 2012
I.3 Inflammation, génétique et accouchement prématuré
La grossesse est une période de modifications du système immunitaire, permettant à l’organisme de la mère de tolérer le développement du fœtus, que l’on peut comparer à une allogreffe sur le plan immunologique. La réponse immunitaire et donc la réponse
inflammatoire de type Th1 et Th2 sont modulées sur le plan systémique et surtout localement, en particulier au niveau de l’interface materno-fœtale, sans que l’on puisse parler d’immunosuppression pour autant. Sans trop entrer dans les détails des mécanismes physiopathologiques, on peut évoquer le rôle important du syncytiotrophoblaste qui représente la principale interface entre le fœtus et la mère, et qui n’exprime ni le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de type I ni le CMH de type II, limitant l’activation des lymphocytes T maternels. Globalement, la grossesse est considérée comme un phénomène Th2-like, les cytokines Th1 sont donc considérées comme délétères, leur action pouvant conduire à des complications de la grossesse comme la prématurité (voir ci-dessous). Par ailleurs, le trophoblaste extra-villeux exprime lui le Human leukocyte antigen (HLA) de type G, procurant une protection contre les lymphocytes T cytotoxiques et les cellules natural killer (NK)(10). D’autre part, il existe des actions d’origine hormonale, concernant particulièrement la human chorionic gonadotrophin (hCG), produite par le trophoblaste, qui va stimuler la production d’interleukine (IL)-6 et de TNF- α ainsi que moduler les capacités de réceptivité des cellules endométriales et des cellules endothéliales aux différentes cytokines, en particulier à l’IL-1β(11).
Il existe des données allant dans le sens d’une influence non négligeable de la génétique dans la survenue des complications de la grossesse chez les femmes en population générale et a fortiori chez les femmes atteintes de MICI, en particulier dans la survenue d’accouchements prématurés. On parle d’accouchement prématuré pour une naissance survenant avant 37 semaines d’aménorrhée. Le travail prématuré, précédant l’accouchement, est un syndrome causé par des processus pathologiques multiples dont l’inflammation du liquide amniotique fait partie. Cette inflammation peut être d’origine infectieuse secondaire à l’invasion de la cavité amniotique par un micro-organisme, ou d’origine inflammatoire secondaire à un stress cellulaire ou une apoptose massive (inflammation intra-amniotique stérile)(12). Dans les deux cas les cytokines inflammatoires jouent un rôle majeur, avec en premier lieu l’IL-1 dont IL-1β, IL-6, IL-8 et le TNF-α. De toutes ces cytokines, l’IL-1β joue le rôle central dans le déclenchement du travail prématuré puisqu’il peut stimuler la libération des autres médiateurs pro-inflammatoires. L’administration de cette molécule à l’animal entraine en effet un accouchement prématuré, qui peut être évité par l’administration secondaire d’un antagoniste du récepteur de l’IL-1β(13). L’IL-1β est produite secondairement à l’activation
d’un complexe multiprotéique situé dans le cytoplasme des cellules appelé inflammasome qui transforme la pro-IL-1β en IL-1β mature par l’action de la caspase-1 (CASP-1)(14). Les concentrations intra-amniotiques en CASP-1 et IL-1β sont plus importantes chez les femmes présentant un travail prématuré par rapport aux femmes accouchant à terme, ce qui est en faveur d’un rôle majeur de ces molécules dans la physiopathologie de l’accouchement prématuré. La Figure 2 représente le complexe inflammasome-Caspase 1-IL-1β.
Beaucoup d’autres cytokines pro-inflammatoires ont été mises en évidence ces dernières années, parmi lesquelles IL-23 et IL-17 (voie des lymphocytes Th17) sont les plus souvent citées dans les mécanismes physiopathologiques des MICI. Une étude récente retrouvait des taux plus élevés de ces cytokines chez les patientes atteintes d’une MICI, étayant la piste des antagonistes d’IL-23 et IL-17 dans le traitement de ces maladies(15).
Il existe un substrat génétique commun entre les gènes identifiés comme favorisant la prématurité et ceux prédisposant aux MICI, notamment le gène NOD2, ainsi que les gènes CARD8, TLR10, DEFB1 et MBL2(16). Pareillement, il existe des prédispositions génétiques pouvant favoriser l’expression et l’action des cytokines pro-inflammatoires ou de leurs récepteurs, en particulier du TNF-α, chez certaines patientes, sensibilisant au risque de prématurité. Une telle réalité a été démontrée dans plusieurs études, avec le constat que ces susceptibilités génétiques sont variables en fonction des ethnies. Ainsi, les variants du gène du TNF-α et de son récepteur sont significativement différents entre les femmes d’ethnie Caucasienne et celles d’ethnie Afro-américaine(17). De cette manière, on retrouve des taux de prématurité significativement différents entre ces deux groupes, avec des chiffres actuellement admis de 10.3% de prématurité chez les femmes blanches contre 16.5% chez les afro-américaines. Plusieurs autres études, dont une importante parue l’année dernière, retrouvent une influence des variations génétiques touchant les gènes EBF1, EEFSEC et AGTR2 sur la prématurité. Les variants de ces trois gènes ainsi que ceux des gènes WNT4, ADCY5 et RAP2C sont eux associés à la durée gestationnelle. Pour détailler succinctement, le gène EBF1, qui encode pour le facteur précoce des cellules B, est impliqué dans le développement des lymphocytes B mais également dans le contrôle de la pression artérielle et du risque métabolique entre autres. Son rôle précis dans la prématurité reste à déterminer mais pourrait s’expliquer soit par une action directe sur la grossesse ou indirectement via des effets cardiovasculaires ou métaboliques. Le gène EEFSEC, qui encode pour le facteur spécifique
d’élongation de la sélénocystéine eucaryote, joue un rôle important dans l’homéostasie cellulaire et la modulation de la réponse inflammatoire. Certains polymorphismes de ce gène ont également identifiés comme facteurs de risque de cancer de la prostate, d’hypospadias et prédicteurs d’âge des premières règles. Enfin, le gène AGTR2, qui encode pour le récepteur à l’angiotensine II, participe à la vascularisation placentaire et contribue à la survenue de la prééclampsie par différentes voies. L’effet sur la prématurité se ferait secondairement à la prééclampsie ou via d’autres mécanismes d’action(18).
Figure 2
I.4 Maladies inflammatoires intestinales et fertilité
En raison de leur apparition à un âge jeune, il est fréquent que les MICI surviennent en période de procréation, pouvant poser des problèmes spécifiques. Une prise en charge optimale de la MICI pendant la grossesse est primordiale en raison du risque de complication de la grossesse, en particulier en cas de maladie active, les principales complications rapportées étant la prématurité et le retard de croissance intra-utérin. Les patientes porteuses d’une MICI stable, en rémission, sans antécédent chirurgical digestif, ne sont pas davantage à risque d’hypofertilité que la population générale(19). Cependant on peut noter une baisse de la
fertilité en cas de maladie de Crohn active, par exemple en raison des douleurs abdominales, et dans le cas d’adhérences abdominales en particulier post-opératoires, ou d’aménorrhée. Les femmes atteintes de rectocolite hémorragique opérées par colectomie totale avec anastomose iléo-anale (AIA) présentent également une baisse de la fécondité, jusqu’à 80% de stérilité, tandis que l’anastomose iléo-rectale n’entraine pas de baisse de la fertilité(20). Cet impact de la chirurgie sur la fertilité est représenté par la Figure 3.
Les causes avancées pour cette infertilité accrue après chirurgie sont la survenue d’hydrosalpinx, la destruction de la fimbria tubaire et l’obstruction tubaire dans les suites de la chirurgie pelvienne(21). Il a en revanche été démontré que le risque d’infertilité après AIA est diminué si la chirurgie est réalisée par voie coelioscopique plutôt que par chirurgie ouverte, probablement du fait de la réduction du nombre d’adhérences(22,23). La fécondité des patientes atteintes de RCH non opérées est identique aux femmes de la population générale.
Figure 3
La présence de lésions ano-périnéales compliquant la MC est de son côté un facteur prédictif de diminution de la fertilité. Les raisons sont plus d’ordre psychologique qu’organique, les patientes étant plus réfractaires à entreprendre une grossesse par peur de connaître une
exacerbation de la maladie, une grossesse ou un accouchement plus compliqués, ou en raison des conseils des médecins(24).
Il apparait que les femmes atteintes de MICI ont recours à un traitement de l’infertilité de manière plus fréquente que les femmes de la population générale, avec un OR de 2.2 (IC 95% 1.1-4.4). Il existe une corrélation entre l’âge maternel et l’infertilité, retrouvée également en population générale. De ce fait, il s’avère que la MICI n’a pas été prouvée comme étant un facteur indépendant d’infertilité. Les femmes atteintes de MICI ayant tendance à entreprendre une grossesse plus tard compte tenu de leur maladie, c’est davantage l’infertilité liée à l’âge de la patiente qui conditionne la prise d’un traitement. De cette manière, le taux plus faible de naissances chez les femmes atteintes de MICI est davantage un effet de l’âge maternel plutôt qu’une infertilité induite par la MICI(25).
En cas de fertilité insuffisante, les couples peuvent se tourner vers la procréation médicalement assistée (PMA) pour augmenter leurs chances de mener à bien une grossesse. Les grandes études s’intéressant au succès de la PMA chez les femmes atteintes de MICI retrouvent des résultats globalement similaires. Une étude récente retrouve un effet global défavorable de l’existence d’une MICI sur la réussite de la PMA par rapport aux femmes non atteintes, sans significativité toutefois mais avec une forte tendance, notamment pour la MC : OR 0.82 (IC 95% 0.57-1.17) pour la RCH, OR 0.58 (IC 95% 0.32-1.03) pour la MC. Cette même étude retrouve également un effet négatif surajouté de la chirurgie sur la fertilité, de manière significative chez les patientes atteintes d’une MC. En effet, la survenue d’une naissance vivante ne survenait que dans environ un cas sur trois dans ce groupe de patientes (OR 0.29, IC 95% 0.13-0.65) par rapport aux femmes non opérées. Les résultats n’étaient pas significatifs chez les femmes opérées d’une RCH, avec cependant une légère tendance d’un impact négatif de la chirurgie sur l’efficacité de la PMA (OR 0.81, IC 95% 0.47-1.40). Toutefois, dans cette étude, la très grande majorité des chirurgies réalisées étaient faites par laparotomie, voie d’abord connue pour diminuer la fertilité par rapport à l’abord laparoscopique(26). Ces résultats sont en accord avec la plupart des autres études, notamment une grande étude de cohorte étendue sur 20 ans retrouvant un effet négatif de la MC et de la RCH sur le succès de la PMA, avec des OR de 0.62 (IC 95% 0.48-0.80) et 0.79 (IC 95% 0.67-0.92) respectivement par rapport à la population appariée de femmes souffrant d’infertilité. Les résultats du succès
de la PMA après chirurgie de MC ou de RCH étaient également comparables à ceux cités ci-dessus, ne retrouvant donc pas d’effet négatif majeur de la chirurgie de RCH tandis que la chirurgie de MC était à fort risque d’échec de la PMA (OR 0.52, IC 95% 0.29-0.91)(27). D’autres études ne retrouvent pas d’effet négatif de la MICI sur le succès de la PMA par rapport aux femmes infertiles de la population générale, mais ces études regroupent souvent un nombre plus faible de patientes et leurs résultats ne sont probablement pas aussi fiables que ceux des autres essais. Par exemple, une étude retrouve un succès global de la PMA dans 69% des cas pour les patientes atteintes de RCH, 57% pour celles atteintes de MICI contre 53% dans la population contrôle(28). Avec l’ensemble de ces données, il semble plus logique de penser que la présence d’une MICI impacte de manière négative le succès de la PMA.
A l’inverse, il peut exister des motifs de refuser volontairement d’entreprendre une grossesse pour les femmes atteintes de MICI. En dehors des poussées peuvent exister des douleurs chroniques, des problèmes d’image de soi, la peur de la grossesse soit par conviction personnelle soit due à des conseils médicaux inadéquats. Les dyspareunies sont fréquentes, retrouvées dans jusqu’à 26% des cas après une chirurgie pelvienne, pouvant expliquer une crainte des rapports sexuels et à fortiori de mettre en route une grossesse(29). La crainte de vivre une grossesse compliquée ou de mettre au monde un enfant à la santé précaire peut également pousser les femmes jusqu’à demander un avortement volontaire. Cependant, il s’agit d’une démarche qui ne serait pas réalisée plus souvent chez les patientes atteintes de MICI par rapport à celles de la population générale, comme l’a prouvé une étude récente(30). Cette étude retrouvait en effet un taux d’avortement de 12.4% et 14.9% respectivement pour les patientes atteintes de RCH et de MC, contre 16.9% dans la population générale appariée. Ainsi, les patientes atteintes de MICI seraient même moins enclines à avoir recours à cette démarche. Malgré tout, il s’agit d’une étude danoise, l’accès à l’interruption volontaire de grossesse entrant dans un cadre législatif spécifique à ce pays.
Un mot sur le sujet des contraceptions orales utilisées par les femmes en âge de procréer. La tendance actuelle porte à croire que leur utilisation est un facteur de risque indépendant de développer une MC, sans augmenter le risque de RCH, avec un Hazard ratio à 2.88 (95% IC 1.69-4.89) en cas de traitement actif et 1.5 (95% IC 1.13-1.00) en cas de traitement antérieur(31). Ces données ne constituent pas un motif de contre-indication à une contraception, quel que soit son mode d’administration.
I.5 Hérédité et MICI
Il est prouvé depuis de nombreuses années que le principal facteur de risque de développer une MICI est l’histoire familiale, cela étant encore plus vrai pour la MC. En prenant pour exemple une étude ancienne, le risque de développer une MC ou une RCH pour un apparenté au premier degré d’un sujet atteint de MC est accru d’un facteur 10.3 et 4.4 respectivement par rapport à la population générale. De manière similaire, le risque de développer une RCH ou une MC chez un apparenté au premier degré d’un patient atteint de RCH est accru d’un facteur 9.5 et 1.8 respectivement par rapport à la population générale(32). Les études plus récentes retrouvent globalement les mêmes résultats. Par ailleurs, il faut souligner que ce risque de transmission est plus élevé pour la MC si le parent atteint est la mère et si l’enfant est une fille. Une telle démonstration n’a pas pu être mise en évidence pour la RCH(33). Une étude prospective maintenant ancienne retrouvait même un risque global de 36% de développer une MICI chez les enfants nés de parents tous deux atteints de MICI, risque majoré à 67% si les deux parents avaient déjà développé leur maladie au moment de la conception(34).
I.6 Complications des grossesses chez les femmes atteintes de MICI
Etant donné le risque plus important de complications de la grossesse chez les femmes atteintes d’infections ou d’inflammation systémique, on peut s’attendre à retrouver un effet néfaste des MICI sur l’évolution de la grossesse. Effectivement, la MC active rend compte de risques de fausses couches et d’accouchement prématuré plus importants ainsi que d’un risque de mort fœtale in utero supérieur à la population générale, avec des études retrouvant un taux d’effets indésirables de la grossesse pouvant atteindre un OR de 1.54 (IC 95% 1-2.38) et de complications jusqu’à un OR de 1.78 (IC 95% 1.13-2.81)(35). Le taux de complications s’avère plus important en cas de MC active au moment de la conception ou pendant la grossesse. Il n’y a en revanche pas de preuve actuellement en faveur d’un effet néfaste des MICI sur la santé des nouveau-nés.
Le risque de complications au cours de la RCH s’approche de celui de la population générale. Les études à propos des atteintes coliques sévères et étendues nécessitant une prise en
charge chirurgicale sont contradictoires mais surtout peu nombreuses et reposant principalement sur des case reports de faibles effectifs. Les études anciennes retrouvent un risque d’évènements défavorables plus important en cas de colite aiguë pendant la grossesse, allant jusqu’au décès de la patiente (jusqu’à un tiers de décès) ou à un enfant mort-né (près de la moitié des cas)(36). Cela pouvait conduire à proposer une interruption volontaire de grossesse en cas de poussée étant donné les risques majeurs d’évolution défavorable. Heureusement les études plus récentes sont plus rassurantes, probablement en raison d’une prise en charge thérapeutique largement plus adaptée. Désormais la mortalité et la morbidité de tels évènements pendant la grossesse sont nulles ou proches de zéro, y compris en cas de prise en charge chirurgicale(37).
Bien que les études divergent quelque peu, il apparait que le facteur de risque majeur de complications de la grossesse chez les femmes atteintes de MICI est l’activité de la maladie au moment de la conception et pendant l’évolution de la grossesse, les autres étant l’histoire familiale de MICI, la localisation de la maladie et les antécédents chirurgicaux(19).
Parmi les complications de la grossesse, le plus fréquemment souligné est le risque de prématurité. Ce risque accru d’accouchement prématuré chez les femmes atteintes d’une MICI a été démontré dans de nombreuses études. Plusieurs chiffres sont retrouvés dans la littérature, on pourra retenir la moyenne d’un OR à 1.87 (IC 95% 1.52-2.31, p < 0.001)(38), représentant un risque moyen de prématurité de 20% contre 10% pour les femmes non atteintes de MICI, soit deux fois plus de risque que la population générale. Prises indépendamment la MC et la RCH sont toutes deux à risque supérieur de prématurité, avec un OR à 1.97 (IC 95% 1.36-2.87, p < 0.001) et 1.34 (IC 95% 1.09-1.64, p < 0.005) respectivement, sans différence significative entre elles. Il est à noter que ce risque de prématurité a été prouvé comme étant supérieur à la normale avant même l’apparition des premiers symptômes de MICI, pouvant faire suspecter que l’inflammation systémique infraclinique joue déjà un rôle néfaste avant même les premiers symptômes de la maladie. En effet, jusqu’à 30% des femmes qui développeront une MC mais qui ont un enfant avant le début de leurs symptômes présenteront une prématurité significative(39). La Figure 4 représente l’incidence de cette prématurité pré-diagnostic sous forme d’histogramme. Ce résultat est retrouvé avec autant de significativité pour les femmes atteintes de RCH. Cet aspect sera étudié dans la partie discussion. Cette prématurité est un problème clinique
important en raison du fait qu’elle est associée à une morbidité et une mortalité péri-natale importantes, jusqu’à 75% dans les formes très sévères.
Figure 4
Ces chiffres élevés de prématurité pourraient conduire à déconseiller de débuter une grossesse chez les femmes atteintes de MICI. Cependant, lorsqu’un accouchement prématuré a lieu, il survient le plus souvent après 34 semaines d’aménorrhée, rendant finalement plutôt rares les complications chez les nouveau-nés qui présentent même des taux de complication similaires aux enfants prématurés nés de mères non atteintes de MICI. Cela conduit au consensus actuel disant que les femmes atteintes de MICI ont de grandes chances de mettre au monde un enfant en bonne santé, du moins en l’absence de grande prématurité.
L’activité de la maladie représente un point primordial qui a un impact majeur sur le terme de la grossesse ainsi que sur le poids de naissance. Il est prouvé qu’une maladie non contrôlée par le traitement est davantage à risque de complications, et notamment de prématurité. L’année dernière, une étude comparant des femmes enceintes traitées par anti-TNF et non
traitées retrouvait un OR de 3.6 (IC 95% 1.14-11.36) de prématurité chez les femmes présentant une activité modérée à sévère de leur maladie par rapport aux femmes présentant une maladie contrôlée(40). Une étude précédente retrouvait des résultats plus sévères encore, avec notamment un risque de prématurité près de 5 fois supérieur en cas de maladie active en phases précoce et tardive de la grossesse (OR 4.78, IC 95% 2.10-10.9). Plus encore, le risque de prématurité était de près de 13 fois supérieur en cas de maladie active malgré un traitement immunosuppresseur par thiopurine ou par anti-TNF (OR 12.78, IC 95% 3.68-44.72)(41). Ces résultats ne font que conforter les recommandations actuelles sur l’importance de maintenir une maladie en rémission tout au long de la grossesse.
Un faible poids de naissance est plus fréquent chez les femmes atteintes de MC avec un risque de près de 3 fois supérieur aux femmes de la population générale (OR à 2.82, IC 95% 1.42-5.6, p = 0.003), sans significativité pour les patientes atteintes de RCH. En effet, approximativement 20% des enfants nés d’une mère atteinte de MC présenteront un faible poids à la naissance, défini par un poids inférieur à 2500g(42). Cette complication est probablement secondaire à un état de dénutrition plus ou moins sévère de la mère, rendant insuffisants les apports nutritionnels du fœtus. Une autre explication potentielle serait que les traitements pharmacologiques en place chez la mère, en particulier la corticothérapie, peuvent affecter la production endogène de cortisone chez les le fœtus et affecter sa croissance. Cependant, le risque de retard de croissance intra-utérin (RCIU) n’a pas été démontré chez les femmes atteintes de MICI, du moins les études à ce sujet sont contradictoires, certaines étant en faveur d’un tel résultat, d’autres non(43), avec des valeurs pouvant atteindre jusqu’à 15.2% et 10.5% de RCIU pour la MC et la RCH respectivement contre 6.9% dans la population générale(44). A noter que le risque de faible poids de naissance est inférieur chez les enfants nés d’une mère opérée de sa MICI(45).
Sur le plan du risque de malformations congénitales, évalué à une moyenne de 3% des naissances dans la population générale, il n’existe pas davantage de risque chez les enfants nés de femmes atteintes de MICI dans la plupart des études, y compris lorsqu’un traitement autorisé est utilisé pendant la grossesse(46,47). Cependant, on pourra noter qu’une minorité d’études, pour la plupart anciennes, retrouvent un risque significativement supérieur de malformations congénitales, principalement chez les enfants nés de patientes atteintes de RCH. Un premier travail retrouvait un taux impressionnant de malformations égal à 7.9% chez
les patientes atteintes de RCH contre 1.7% chez les femmes saines, p < 0.001, équivalant à un OR de 3.8, sans significativité dans le cas de la MC(44). Une autre étude ancienne retrouvait un risque augmenté de déficit musculaire des membres (OR 6.2, IC 95% [2.9 – 13.1]) et de malformation obstructive du tractus urinaire (OR 3.3, IC 95% [1.1 – 9.5]), sans augmentation du risque de malformations globales (OR 1.3, IC 95% [0.9 – 1.8]). Il s’agissait d’une étude cas-témoins rétrospective, forcément reliée à des biais(48). Comme nous l’avons dit précédemment, les études les plus récentes ont contredit les résultats de ces travaux. Le consensus actuel ne retient pas de risque supérieur d’anomalies congénitales chez les enfants de patientes atteintes de MICI. Les patientes doivent être informées de cette absence de surrisque mais également du risque naturel d’anomalies congénitales.
La discussion concernant le mode de délivrance est pluridisciplinaire, entre le gynécologue et le gastroentérologue. Généralement les indications obstétricales priment sur les indications gastroentérologiques. Les femmes atteintes de MC sont plus à risque de nécessiter une césarienne que la population générale, risque non retrouvé chez les patientes atteintes de RCH. Ce risque peut atteindre 32% contre 22% chez les patientes contrôles (p = 0.007), avec une tendance non significative pour un risque supérieur de césarienne en cas d’antécédent de chirurgie digestive(45). La réalisation systématique d’une césarienne n’est pas conseillée chez les patientes atteintes de MC en l’absence d’atteinte périnéale (lésions ano-périnéales LAP) de la maladie(19). Cependant les études furent un temps contradictoires, certaines reportant que le risque d’incontinence anale ou de lésion du sphincter anal est moins important en cas de césarienne qu’en cas d’accouchement par voie basse, d’autres qu’il est préférable d’éviter la césarienne et d’opter pour un accouchement par voie basse en l’absence de contre-indication en raison du faible risque d’altération de la continence afin d’éviter le risque chirurgical de la césarienne elle-même et de diminuer le risque d’adhésions postopératoires(49).
Actuellement, il est donc admis que la césarienne n’est indiquée qu’en cas de MC avec atteinte périnéale active ou récente en raison du risque important d’aggravation ou de récidive des lésions. En cas d’antécédent plus ancien de LAP mais sans activité au moment de l’accouchement, il n’y a pas d’indication formelle à une césarienne, le mode de délivrance sera donc à discuter avec l’obstétricien(24). En effet, il n’y a pas de risque important de récidive de
LAP après accouchement par voie basse, risque qui atteint d’après une étude française environ 20% des patientes à 5 ans de l’accouchement, ce qui équivaut au risque qu’ont les patientes atteintes de MC avec LAP anciennes et qui subissent une césarienne. La réalisation d’une épisiotomie en cas de MC est à éviter autant que possible(50).
L’anastomose iléo-anale (AIA) après coloproctectomie totale, réalisée en cas de RCH réfractaire au traitement médical ou compliquée d’emblée, est considérée comme une indication relative de césarienne afin d’éviter la survenue de lésions sphinctériennes qui pourraient détériorer davantage une continence déjà altérée par la chirurgie, bien que les études ne soient pas toutes en accord sur ce point. Certaines études retrouvent un effet néfaste de l’accouchement par voie basse en cas d’AIA, impactant sur le système digestif avec des fuites de selles (62.5% des femmes avec AIA après accouchement contre 33.3% chez les femmes témoins, p = 0.046) jusqu’à nécessiter l’utilisation de protections (46.2% des femmes avec AIA contre 11.4% chez les témoins, p = 0.026), mais aussi une fréquence de selles nocturnes plus élevée que les femmes n’ayant pas accouché par voie basse(51). Cette dernière étude retrouve également une altération de la fonction urinaire dans ce même cas, avec des dysfonctions urinaires sévères plus fréquentes et plus précoces sans pour autant en augmenter la fréquence. Parmi les autres études concluant également au bénéfice de la césarienne sur la fonction de continence, une donne des précisions sur les patientes qui seraient davantage à risque de complication. Ces patientes sont celles présentant des facteurs de risque de lésions obstétricales à lors de l’accouchement : utilisation de forceps ou de spatules, épisiotomie, nécessité d’une périnéoplastie, nouveau-né de plus de 4000 g, délivrance par césarienne en urgence et travail prolongé de plus de 2 heures. D’après les auteurs, ces patientes à risque seraient celles à qui la césarienne prophylactique devrait être proposée, ne la conseillant donc pas à toutes les femmes porteuses d’une AIA(52). A l’opposé, de plus nombreuses études ne conseillent pas la césarienne d’emblée chez les femmes porteuses d’une AIA, puisqu’un tel mode de délivrance n’a pas montré de surrisque d’incontinence fécale chez ces patientes opérées(53). Finalement, la méthode de délivrance doit être adaptée à chaque patiente en fonction de ses antécédents, du contexte et du risque de complication. Pour finir, la présence d’une stomie n’est pas une contre-indication à réaliser un accouchement par voie basse ou une césarienne.
I.7 Evolution des MICI au cours de la grossesse
De manière générale la grossesse ne modifie pas l’histoire naturelle des MICI. Cela est à nuancer et à adapter en fonction des caractéristiques des patientes et de la maladie. Plusieurs études se sont intéressées au sujet, concluant parfois à des résultats en désaccord. Il est aujourd’hui reconnu que la grossesse n’a pas tendance à modifier l’évolution clinique des patientes atteintes de MC. En revanche les patientes atteintes de RCH sont plus à risque de poussée au cours de la grossesse ainsi qu’en post-partum.
Une poussée de MC au cours de la grossesse reste possible mais ce risque est comparable au risque de poussée de la population générale sur la même période. Les patientes qui débutent une grossesse en période de rémission de leur MC ont 80% de chance de mener à bien leur grossesse sans poussée, valeur similaire aux patientes non enceintes sur la même période d’observation. La figure 5 expose une représentation graphique de ce constat. Celles qui présentent une maladie active à la conception auront en revanche une probabilité un peu plus faible de voir une rémission apparaître (44% contre 57%), ce qui signifie que 2/3 des patientes garderont une maladie active au cours de leur grossesse. Dans les six premiers mois du post-partum la probabilité cumulée de récidive semble montrer une tendance en défaveur des femmes qui ont accouché, avec une probabilité cumulée de rémission évaluée à 71% et 78% pour les femmes récemment enceintes et les non enceintes respectivement(54). L’existence d’une maladie active au moment de la conception semble être le principal déterminant de l’évolution de la MICI pendant la grossesse. Une autre étude retrouve un risque de poussée pendant la grossesse presque 8 fois supérieur à celui des patientes présentant une maladie stable à la conception (OR 7.66, [IC 95% 3.77 – 15.54])(55).
La stabilité des RCH au cours de la grossesse s’avère moins certaine, le risque de poussée étant plus important chez les femmes enceintes que chez les femmes non enceintes sur la même période, avec une probabilité de stabilité de 65% contre 82% respectivement, principalement au cours du premier et du deuxième trimestres. Au cours des six premiers mois du post-partum la tendance est similaire, avec un risque de poussée de 40% contre 19% respectivement dans ces deux groupes(54). Ces résultats apparaissent dans les Figures 5 et 6.
Figure 5
I.8 Traitements des MICI pendant la grossesse
La prise en charge des MICI chez les femmes enceintes fait l’objet d’un consensus international mis à jour en 2015(56). Le second consensus européen ECCO, également paru en 2015, fournit également une aide à la prise en charge des MICI au cours de la grossesse(19).
La majorité des patientes prennent un traitement anti-inflammatoire, immunosuppresseur ou biologique au moment de la conception. La plupart d’entre elles poursuivront ce traitement pendant la grossesse ou du moins pendant une partie de celle-ci afin de prévenir une poussée de la maladie qui pourrait avoir des répercussions sur la mère ou le fœtus.
La classe des aminosalicylés (ASA) est la plus ancienne et également la plus étudiée. Sa sécurité est établie de manière certaine dans la majorité des études, bien que certaines études rapportent certains risques de prématurité, de césarienne ou de fausse-couches, sans que les résultats soient retrouvés plus largement. Il est considéré qu’aucun médicament de cette classe thérapeutique n’entraine donc de complication de la grossesse. Deux exceptions à cette affirmation : la sulfasalazine (Salazopyrine), qui entraîne une carence en folates et donc un risque d’anomalie de fermeture du tube neural, nécessitant une supplémentation en acide folique à hauteur de 2 mg par jour(57), et l’Asacol, qui est un 5-ASA utilisé aux Etats-Unis et qui pourrait entraîner un risque d’anomalie du tractus uro-génital chez les fœtus masculins en raison du dibutyl-phtalate, molécule contenue dans l’enrobage du comprimé. Ce risque n’a cependant pas été retrouvé dans l’étude la plus récente à ce sujet(58). La poursuite du 5-ASA est conseillée en cas de maladie stable sous traitement compte-tenu du plus faible taux de rechutes sous traitement. La posologie recommandée ne diffère pas de celle prescrite dans la population générale, entre 2 et 4 grammes par jour.
Parmi les immunosuppresseurs, le Méthotrexate, qui est un antagoniste de l’acide folique, présente un risque majeur de tératogénicité formellement prouvé (anomalies de fermeture du tube neural ou cardiovasculaires, défauts du système urinaire, fentes palatines). Il est recommandé d’arrêter le traitement au moins 3 mois avant la conception en cas de grossesse programmée. Une contraception efficace est impérative chez toutes les patientes qui
prennent ce traitement. En cas de grossesse sous traitement, il est recommandé d’interrompre immédiatement la molécule et de discuter une interruption de grossesse(59). Cependant, une étude récente retrouvait de manière inquiétante qu’une proportion non négligeable de médecins (5.6% des médecins selon l’étude, parmi 97 gastro-entérologues et 86 autres spécialistes) poursuit le traitement par méthotrexate pendant la grossesse, volontairement ou par méconnaissance des risques tératogènes(60).
Les immunosuppresseurs de la famille des thiopurines doivent être poursuivis afin d’éviter une rechute de la maladie. Cette classe thérapeutique n’a pas d’effet tératogène prouvé, comme le démontrent deux méta-analyses parues antérieurement, avec un risque relatif de 1.37 (IC 95% 0.92-2.05) par rapport aux femmes enceintes atteintes de MICI qui ne sont pas sous thiopurine(61). Les risques de prématurité sont incertains, les études retrouvant des résultats variables selon les cas, pouvant aller d’un risque de prématurité minime à une diminution de ce risque. Cas particulier de la grossesse, le métabolisme des thiopurines est altéré pendant cette période, pouvant conduire à conseiller un monitoring des taux des métabolites des thiopurines, la thioguanine nucléotide (TGN) et la 6-méthylmercaptopurine (6-MMP) en raison d’un risque d’anémie potentiel chez le nouveau-né(62). Actuellement, la majorité des gastro-entérologues procède à la poursuite du traitement par thiopurine compte tenu de sa globale innocuité et du risque de rechute de la maladie à l’arrêt du traitement(63).
Les anti-TNFα sont de plus en plus utilisés au cours de l’histoire naturelle des MICI, il n’est donc pas rare qu’une patiente soit sous traitement au moment où débute une grossesse. Le consensus actuel recommande la poursuite du traitement anti-TNFα au cours des deux premiers trimestres de la grossesse en cas de maladie active pour deux raisons principales. Premièrement les taux de rechute de la maladie sous traitement sont significativement plus bas que lors de son interruption, pouvant potentiellement conduire aux complications évoquées précédemment. Il est impératif d’éviter cette situation. Pour cette raison, les patientes qui présentent un risque non négligeable de rechute doivent poursuivre leur traitement au moins au début de la grossesse. Cela est corroboré par plusieurs études, certaines d’entre elles retrouvant des taux plus bas d’effets indésirables (25% contre 69%, p < 0.05), un plus faible risque de prématurité (0% contre 46%, p = 0.001), et une activité plus
