Les dérivés chlorés du BPA

III.1. Formation et propriétés physico-chimiques

Le BPA, dans les systèmes de distribution de l’eau potable est exposé à des oxydants chimiques tel que l’hypochlorite de sodium, créant ainsi des sous-produits de dégradation. Sous l’action de la chloration, se forme alors les dérivés chlorés du BPA (ClxBPA) :

- le chlorobisphénol A (2-chloro-4-[1-(4-hydroxy-phenyl)-1-methyl-ethyl]-phenol ou MCBPA), de masse molaire 262,73 g/mol,

- le dichlorobisphénol A (ou DCBPA), de masse molaire 297,18 g/mol, composé de 2 isomères : le 2-chloro-4-[1-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)-1-methyl-ethyl]-

phenol (ou β,β’-DCBPA) et le 2,6-Dichloro-4-[1-(4-hydroxy-phenyl)-1-

methylethyl]-phenol (ou β,6’-DCBPA),

- le trichlorobisphénol A (2,6-Dichloro-4-[1-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)-1- methylethyl]-phenol ou TCBPA), de masse molaire 331,62 g/mol,

- le tétrachlorobisphénol A (2,6-Dichloro-4-[1-(3,5-dichloro-4-hydroxy-phenyl)-1- methyl-ethyl]-phenol ou TeCBPA), de masse molaire 366,07 g/mol.

Les formules chimiques et la structure des dérivés chlorés sont présentées dans la figure 15.

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Figure 15: Formules chimiques et structures du BPA et de ses dérivés chlorés (128)

De plus, les sous-produits chlorés du BPA (ClxBPA) formés dans les stations de traitement d’eau potable, retrouvés notamment dans les eaux de boisson en Chine, ont contribué à renforcer l’inquiétude concernant le BPA. En effet, monochloro-BPA (MCBPA), dichloro-BPA (DCBPA), trichloro-BPA (TCBPA) et tetrachloro-BPA (TTBPA) auraient démontré un effet PE in vitro 100 fois supérieur au BPA lui-même.

III.β. Présence dans l’environnement et exposition de la population générale

Outre la présence des ClxBPA dans des conduits d’eau et dans l'eau potable (129,130) , ils ont été détecté dans les effluents terminaux des usines de recyclage de papier (le chlore servant alors au blanchiment du papier) (131). Ces dérivés sont retrouvés également dans différents milieux hydriques tel que :

- les eaux usées (68,131–134),

- l’eau et les boues au niveau des stations de traitement d’eaux usées

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- l’eau du robinet (130,135–137),

- l’eau des rivières (133) et les sédiments (138,139),

- l’eau de mer (140), les sédiments et coquillages de mer (141).

Les ClxBPA n’ont pas d’application industrielle, excepté le TTCBPA, utilisé comme

retardateur de flamme (142). Le TTCBPA est le ClxBPA le plus étudié dans l’environnement (138,139,141,143–146). Au regard de la faible production industrielle du TTCBPA, il est admis que la formation des ClxBPA est majoritairement obtenue par la réaction de chloration du BPA plutôt que par la déchloration du TTCBPA (147).

En 2015, des scientifiques chinois ont dosé le BPA ainsi que ses ClxBPA dans les emballages papiers en contact avec les aliments (148). Sur les 74 emballages testés (papiers de différentes provenances : Chine, Etats-Unis, Japon, Europe) plus de la moitié contenaient des ClxBPA. L'analyse de corrélation a montré que les concentrations de MCBPA et de DCBPA dans les emballages en papiers étaient corrélées avec la concentration de BPA. Les concentrations moyennes en MCBPA, DCBPA, TCBPA, et TTCBPA dans les emballages alimentaires blanchis étaient respectivement de 0,019 ± 0,025 ; 0,0033 ± 0,0059 ; 0,0030 ± 0,0045, 0,0081 ± 0,019 ng/g, largement supérieures à celles obtenues pour les emballages non blanchis (0,0021 ± 0,0020 ng/g pour le MCBPA, 0,00068 ± 0,00076 ng/g pour le DCBPA, <LLOQ pour le TCBPA et 0,006 ± 0,003 ng/g pour le TeCBPA). Cette étude montre également que le BPA et le MCBPA peuvent migrer dans le café depuis les filtres à café avec un taux de migration de 71,0 ± 10,0% pour le BPA et de 47,0 ± 1,4% pour le MCBPA.

La lipophilie des ClxBPA est augmentée grâce à la fixation d'atomes de chlore sur le

BPA, et augmente donc leur taux d'absorption cutanée (149). L’absorption des

ClxBPA par voie cutanée et par inhalation sont donc à considérer même si la voie orale reste, comme pour le BPA, la voie majoritaire d’exposition.

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III.3. Mécanisme d’action et toxicité

Les ClxBPA sont, comme le BPA, des PE. En effet plusieurs études réalisées in vitro

et in vivo chez l’animal ont prouvé divers effets néfastes dont la perturbation

endocrinienne (150), en particulier œstrogénique (151,152) et une perturbation du

métabolisme énergétique (152–155).  Activité œstrogénique

L’activité agoniste œstrogénique des ClxBPA est jusqu’à 105 fois plus importante que celle du BPA (156,157). En effet, Mutou et al. ont étudié cette activité œstrogénique chez les cellules de levures (saccharomyce cerevisiae),et ont rapporté que le MCBPA, le 2,2-DCBPA, et le TCBPA étaient respectivement des agonistes œstrogéniques, 1β, 105 et γ5 fois plus puissants que le BPA (156).

Concernant l’affinité aux récepteurs œstrogéniques (ERα et ER ), Riu et al. ont mis

en évidence que les MCBPA et DCBPA étaient plus affins avec ERα que le BPA et

que la capacité d’activer Er était inversement proportionnelle au nombre d’atomes de chlore sur le BPA. Ainsi le MCBPA a par exemple une affinité supérieure à celle du DCBPA (152).

Babu et al. ont quant à eux démontré que l’affinité des MCBPA et DCBPA était plus

importante avec le récepteur humain pour l’estrogène ERR comparé à l’œstradiol (158).

 Activité sur le métabolisme et sur l’adipogenèse

Les bisphénols polyhalogénès et certains de leurs métabolites, sont des

perturbateurs potentiels de l’activité des PPAR (152). Ces récepteurs agissent

comme facteur de transcription des gènes impliqués dans le métabolisme des acides gras et des lipides (159). La stimulation de ces récepteurs est donc associée à l’apparition d’obésité et des diabètes. La plus grande activité agoniste au PPAR est observée avec le TCBPA et le TTBPA (152). Dans une étude sur des larves de poissons zèbre (Danio rerio), le TTBPA a été démontré comme étant obésogène

(154). A l’heure actuelle, une seule étude est disponible chez l’homme afin de

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suggère une association positive entre les concentrations urinaires ajustées à la créatinine de MCBPA et l'IMC (Indice de Masse Corporelle). Les concentrations de

MCBPA dans les urines étaient de 76 ng/gde créatinine chez les individus ayant un

IMC supérieur à la normale (≥ β5 kg/m2_{) contre 55 ng/g de créatinine chez ceux} ayant un IMC normal (<25 kg/m2) (160).

Concernant le risque diabétogène, une seule étude existe actuellement chez l’Homme. Cette étude met en évidence une association entre l’augmentation des concentrations urinaires de MCBPA ajustées à la créatinine et le risque de développer un diabète de type 2 (161).

 Activités sur les récepteurs rétinoïdes

Une récente étude a prouvé que les ClxBPA avaient un effet perturbateur sur les récepteurs rétinoïdes (162). Les auteurs ont évalué leurs activités agonistes et antagonistes au récepteur X rétinoïde (RXR) humain. Ils ont montré que la chloration du BPA augmentée l'activité antagoniste de RXR , alors qu'aucune activité

agonistique n'a été détectée. Le « docking » moléculaire4 _{a montré que les ClxBPA}

pourraient avoir le même mode d'action que le BPA, c’est à dire :

- formation d’une liaison hydrogène avec leur groupe OH,

- interaction pi-pi avec leur cycle hydrophobe.  Activité sur la thyroïde

Terasaki et al. ont évalué les activités agonistes et antagonistes des ClxBPA sur l'hormone thyroïdienne en utilisant un dosage de deux hybrides de levure incorporant l'hormone thyroïdienne humaine α (TRα) (163). Les dérivés halogénés TCBPA et TTBPA ont une activité antagoniste après activation métabolique par les cellules S9 du foie de rat.

4 _{Docking moléculaire : méthode qui prédit l'orientation d'une molécule par rapport ̀ une}

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III.4. Toxicocinétique

Il n’existe aucune donnée toxicocinétique disponible pour les ClxBPA. Seuls Riu et al ont étudié le métabolisme in vitro des ClxBPA, en utilisant des cellules de foie humain et de rat. Il a été mis en évidence que les ClxBPA subiraient une oxydation par le cytochrome P450, conduisant à la formation de chlorophénols hydroxylés mais

également à d’autres métabolites de polarité inférieure et de masse moléculaire

supérieure à celles du composé parent (164).

L’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination des ClxBPA restent méconnus (165). Les études de toxicocinétique sont cependant indispensables afin de déterminer, en complément des études de toxicité, les biomarqueurs et matrices

biologiques les plus pertinentes à choisir pour les études d’évaluation de l’exposition

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