Dérégulation du système neurotensinergique dans les tissus tumoraux

9.4 Système neurotensinérgique et cancer

L'association épidémiologique entre l'incidence du cancer et l’apport élevé en matières grasses, dans le monde, suggère que NTS libérée comme une hormone au cours de la digestion des graisses pourrait jouer un rôle. Pichon et collaborateurs ont indiqué que les niveaux de NTS sanguins (mesurée par dosage immunologique) dans des patients à jeun atteints de cancer du pancréas étaient significativement plus élevés dans les stades IV de la maladie, ce qui suggère que la NTS pourrait avoir un impact sur l’évolution de la maladie (Pichon, Coquin et al. 1999). Cependant, d’autres ont constaté que les niveaux de NTS ont diminué avec la progression de cancer de la prostate et du pancréas, suggérant un rôle important de l'état nutritionnel et/ou des effets de la thérapie. Il est donc possible que NTS puisse contribuer en tant qu'hormone à l'augmentation du risque de cancer. Dans ce contexte, de nombreuses études ont fourni des arguments en faveur du rôle du couple NTS/NTSR1 en tant que facteur contribuant à la progression tumorale, mais aussi apportant une valeur pronostique en termes de survie.

9.4.1 Dérégulation du système neurotensinergique dans les tissus tumoraux 9.4.1.1 Dérégulation de NTS

La dérégulation de NTS a été observée dans de nombreux cancers tels des cancers pancréatiques (Gutniak et al., 1980 ; Blackburn et al., 1981 ; Feurle et al., 1981 ; Bani-Sacchi et al., 1986), des carcinomes médullaires de la thyroïde (Baca et Schmidt-Gayk, 1981 ; Zeytinoglu et al., 1983), dans deux cas d’adénocarcinomes bronchiques (Wood et al., 1983, Dammrich et al, 1988), dans des cancers intestinaux ou coliques (Yang et al., 1983 ; Ulich et al., 1983 ; Evers et al., 1992a), dans des carcinomes hépatocellulaires fibrolamellaires (Ehrenfried et al., 1994) ainsi que dans des carcinomes pulmonaires à petites cellules (Moody, Carney et al. 1985). Dans la majorité de ces études, le neuropeptide n’est pas exprimé dans les tissus sains correspondants.

Le mécanisme impliqué n’est pas encore bien élucidé. Cependant, des études ont montré que l’état de méthylation dans la région promotrice du gène de NTS peut expliquer une partie de cette dérégulation. Ainsi, la différence dans l’expression de gène NTS entre les deux lignesde cellulesdes hépatomes, Hep3BetHep G2(Dong, Wang et al. 1998)résulte d'une divergence dans l'état de méthylation du promoteur. Le traitement avec l'agent de déméthylation tel

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azacytidine engendre une activation partielle du gène NTS dans la lignée cellulaire hépatique n’exprimant pas la NTS. En plus, la transfection d'un gène rapporteur de NTS sous contrôle du promoteur méthylé a entraîné une réduction spectaculaire de son activité transcriptionnelle. Ces observations ont été confirmées dans les lignes cancéreuses du côlon humain exprimant ou non le gène codant pour NTS (Dong, Wang et al. 2000).

Les profils de méthylation n’entraînent pas des modifications dans la structure de la chromatine ou dans l'accessibilité du gène, mais plutôt une inhibition de la fixation de facteurs de transcription dans la région promotrice (site AP-1). Par ailleurs, il a été montré, que l’activation de la voie Ras peut stimuler l’expression de NTS dans la ligne cellulaire intestinale Caco-2, ce qui suggère que cela pourrait fournir un mécanisme pour la production inappropriée de la NTS par les cellules cancéreuses ou des tissus associés (Evers, Zhou et al. 1995).

9.4.1.2 Dérégulation de NTSR1

La dérégulation du NTSR1 a été observée dans des tumeurs humaines du système nerveux central comme les méningiomes (Mailleux, Przedborski et al. 1990; Przedborski, Levivier et al. 1991), les astrocytomes (Camby, Salmon et al. 1996) et les médulloblastomes (Giangaspero, Burger et al. 1985). La présence du récepteur a également été observée dans de nombreuses lignées cancéreuses incluant des lignées de côlon (Maoret, Pospai et al. 1994), de prostate (Seethalakshmi, Mitra et al. 1997), de pancréas (Mendez, Souaze et al. 1997) et de poumon à petites cellules (Allen, Carney et al. 1988). Plus récemment, le NTSR1 a été détecté dans des lignées tumorales mammaires ainsi que dans des tumeurs du sein (Elek, Pinzon et al. 2000). Or, physiologiquement, le récepteur n’est pas ou seulement très faiblement exprimé dans les cellules épithéliales des tissus sains correspondants (Dupouy, Viardot-Foucault et al. 2009).

Le mécanisme impliqué dans cette dérégulation a été étudié dans le cadre de la carcinogenèse colorectale. Ces études proposent un rôle important de la dérégulation de la voie Wnt/B-caténine. Ainsi, la perte ou la mutation de la protéine APC (Adenomatous Polyposis Coli) entraîne une diminution de la dégradation de β-caténine. L’accumulation de ce dernier et ensuite sa translocalisation nucléaire indiquent qu’il est capable d’induire l’expression de gène NTSR1 via son association avec les facteurs de transcriptions Tcf/Lef (Souaze,

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Foucault et al. 2006). Le promoteur de NTSR1 peut être activé par le complexe β-caténine/Tcf car il contient un site consensus pour les facteurs de transcription Tcf (T cell factor). Dans ce contexte, une étude récente a montré que les agents provoquant l’accumulation de β-caténine tel les inhibiteurs de GSK-3β (protéine kinase impliqué dans la phosphorylation de β-caténine et sa dégradation) sont capables d’induire l’expression de NTSR1 (Wang, Jackson et al. 2010). L'inhibition sélective de la GSK-3β a significativement régulé à la hausse le niveau de la transcription de NTSR1, tandis que la surexpression de la GSK-3β a diminué l'activité de promoteur NTSR1 de plus de 30% dans diverses cellules du cancercolorectal. En accord avec ce résultat, la stimulation de NTS a entrainé la suppression de la protéine GSK-3β par voie dépendante de PKC (Wang, Zhou et al. 2006). Des résultats similaires ont montré le rôle de la voie Wnt/ β-caténine dans autres cancers comme ceux du poumon, de la prostate et du sein (Chesire, Ewing et al. 2002; Turashvili, Bouchal et al. 2006; Van Scoyk, Randall et al. 2008).

Ainsi, la production et la sécrétion de la NTS par les cellules tumorales ainsi que la présence aberrante de récepteurs NTSR1 fonctionnels suggèrent l’implication du système neurotensinergique dans les pathologies cancéreuses par le biais de régulations potentiellement autocrines ou paracrines

9.4.1.3 Régulation de NTSR1 par son ligand

Dans les conditions physiologiques, l'activation du récepteur par son agoniste s’accompagne par une deuxième étape aussi importante : l'internalisation du complexe ligand-récepteur et sa dégradation dans les lysosomes par la voie dépendante de la clathrine (Souaze and Forgez 2006). La résensibilisation cellulaire se produit quelques heures après la fin de stimulation par l’agoniste suite à la synthèse de novo récepteur. Cependant, certaines études menées sur des modèles cellulaires comme CHO, CHP-212, N1E-115 et HT-29 ont démontré une modification de ce trafic en situation d’exposition prolongée à une dose saturante d’agoniste (Souaze, Rostene et al. 1997; Nguyen, Cahill et al. 2002; Toy-Miou-Leong, Cortes et al. 2004). Au lieu d'être dégradée dans le lysosome, NTSR1 s’accumule transitoirement avec NTS dans le compartiment de recyclage périnucléaire où il est ensuite recyclé dans la membrane cellulaire (Toy-Miou-Leong, Bachelet et al. 2004). Cependant, la capacité de liaison du ligand au NTSR1 libre à la membrane à long terme n'est que partiellement restaurée par rapport à la capacité initiale de liaison observée dans les cellules naïves (Souaze, Rostene