Définition d'une stratégie de contrôle (Control Strategy)

La stratégie de contrôle est définie dans la recommandation ICH Q10 comme « un ensemble planifié de contrôles, obtenu par la compréhension du produit et de son procédé de fabrication, qui assure la performance du procédé et la qualité du produit ».

Cette stratégie décrit les mesures à prendre pour le contrôle des matières, du produit fini et de ses intermédiaires de fabrication, des équipements mais aussi des utilités telles que les systèmes informatiques.

Ces contrôles vont inclure les paramètres et les attributs concernant :  les matières premières : PA et excipients

 les autres composants entrants (réactifs, solvants, etc.)  les installations et équipements

 les conditions opératoires  les IPC

 les spécifications du produit fini

Au minimum, les paramètres procédés critiques et les attributs matières critiques devront être suivis.

Le but étant d’assurer que les critères d’acceptation des CQA sont toujours atteints. L’utilisation d’une approche de développement pharmaceutique selon le quality by design aboutit à une compréhension des variations impactant la qualité finale du produit.

Ces nouvelles connaissances, dont certaines sont explicitées dans les design space, donnent l’opportunité d’établir des contrôles ciblés pendant le procédé et de réduire les contrôles en fin de production (Figure 13).

Figure 13: Les niveaux de la stratégie de contrôle

La stratégie de contrôle doit prendre en compte toutes les opérations de la production du produit, notamment celles impliquant des paramètres critiques (CMA et CPP), afin de diminuer les variations de qualité du produit. Ainsi certains contrôles se basent sur les données des design space et/ou utilisent des outils PAT (Figure 14).

La première stratégie de contrôle est proposée après les études de transposition à l’échelle pilote, puis évolue et est confirmée après le passage à l’échelle industrielle.

Avec l’utilisation de la PAT, l’obtention des CQA pourra être confirmée au travers de contrôles effectués en amont dans le procédé, et non plus uniquement par des analyses sur le produit fini comme ce qui est traditionnellement fait. Ces contrôles en amont devront être basés sur la compréhension et l’évaluation des sources de variations des CQA. Pour chaque CQA, les contrôles pourront être réalisés à un ou plusieurs niveaux du procédé, en fonction du risque associé et de la capacité de ces contrôles à détecter un potentiel problème. Il ne faudra pas oublier de prendre en compte les facteurs (changements de température, lumière, etc.) pouvant intervenir en aval du contrôle et impacter la qualité du produit. Il faudra également faire attention aux matières premières utilisées en fin du procédé de fabrication car elles peuvent potentiellement introduire des impuretés impactant le produit et qui ne seront pas contrôlés par les analyses en amont. [30]

Pour illustrer tout ceci, habituellement l’uniformité de teneur (CQA) des comprimés est déterminée sur différents échantillons de produit fini, par le laboratoire de contrôle qualité, selon une méthodologie décrite dans les Pharmacopées en vigueur dans les pays où seront commercialisés les produits. Avec l’utilisation de la PAT, cette uniformité de teneur va être analysée en cours de fabrication grâce à la mesure du poids combinée au dosage du (ou des) principe(s) actif(s) dans le comprimé, par analyses en spectrophotométrie dans le proche infrarouge (NIR). En fonction des résultats obtenus, il pourra y avoir une régulation de la presse à comprimer, afin de respecter l’uniformité de teneur spécifiée.

Les outils PAT :

Le PAT est « un système permettant de définir, d'analyser et de contrôler le procédé de fabrication par la mesure en temps réel des paramètres de qualité et de performance critiques des matières premières, des matériaux et des procédés en vue de garantir la qualité du produit fini ».

Il est important de noter que le terme analytical dans process analytical technology inclut de façon générale les analyses chimiques, physiques, microbiologiques, mathématiques et les analyses de risque.

Le système PAT a pour objectif de permettre aux industriels de :

 réduire le temps du cycle de production, par l’utilisation de système de contrôle et de mesure « en ligne », prévenir les rebuts et les retraitements,

 favoriser la libération en temps réel19,

 augmenter l’automatisation pour améliorer la sécurité des opérateurs et réduire les erreurs humaines,

 perfectionner l’utilisation des énergies et matériels et augmenter les capacités,  faciliter les procédés continus pour améliorer l’efficacité et la gestion des

variabilités.

 Les outils du système PAT sont regroupés en quatre catégories :

Les outils de conception, d’acquisition de données et d’analyse :

Ils représentent les éléments permettant un gain de connaissance scientifique, notamment par l’étude des relations multifactorielles des attributs qualité. Ainsi les méthodes de simulations de procédés ou les méthodes d’analyses statistiques telles que les plans d’expériences font partie de cette catégorie d’outil PAT.

Les outils de contrôle de production :

 Ce sont les outils de mesure et de contrôle des paramètres critiques à la qualité. Par exemple le monitorage d’un paramètre et son contrôle afin de vérifier qu’il se trouve dans des valeurs acceptables (ex : design space).

 Il est aisé de comprendre, par ces deux catégories d’outils PAT, l’implication de ce système dans la méthodologie du quality by design.

Les détecteurs ou analyseurs :

Ce sont les appareillages de mesures des valeurs qualité à contrôler : mesures environnementales (température, pression), chimique, physique... Ces détecteurs, dont la plupart permettent l’exploitation des résultats en temps réel.

L’amélioration continue et la gestion des connaissances :

Toutes les données recueillies durant le cycle de vie du produit constituent une base de connaissances scientifiques utilisable pour l’amélioration du procédé et la communication avec les agences réglementaires.

Ces connaissances doivent être correctement gérées pour une exploitation optimale. Traditionnellement, ces données sont dans des rapports écrits (rapport papier), mais il est préférable d’opter pour un système informatisé de gestion de données.

La mise en oeuvre du quality by design dans sa globalité permet aux entreprises d’accroitre leurs connaissances scientifiques et de réaliser de nombreux gains, aussi bien financiers que réglementaires.