Comparaison entre l’approche traditionnelle et l’approche QbD

Les récents développements des directives de l’industrie pharmaceutique (nouvelles directives ICH, FDA sur la validation de procédé) évoquent la vérification continue du procédé comme étant la dernière étape de la validation du procédé de fabrication.

En ce qui concerne la phase de développement, l’ICH Q8 fait ressortir les contrastes entre les deux approches, comme indiqué dans le Tableau 1 ci-dessous :

Tableau 1: comparaison entre l’approche traditionnelle et l’approche QbD Approche traditionnelle Approche QbD

Le développement dans sa globalité

 Essentiellement empirique  Etude d’une variable à la

fois, le plus souvent

 Méthodique reliant la compréhension des attributs matières et des paramètres procédés aux CQA

 Analyses de plusieurs variables pour mieux comprendre le produit et le procédé

 Etablissement d’un design space  Utilisation de la PAT

Le procédé de fabrication

 Fixe

 Validation principalement basée sur les premiers lots à grande échelle

 Axée sur l’optimisation et la reproductibilité

 Ajustable grâce au Design Space

 Validation selon une approche life cycle  Axée sur la stratégie de contrôle et de

robustesse

 Utilisation de méthodes statistiques pour le contrôle du procédé Les contrôles du procédé  Tests in-process, principalement pour décider de continuer ou de stopper la fabrication  Analyses hors ligne

 Utilisation d’outils PAT avec des contrôles d’anticipation et de rétroaction appropriés

 Suivi important des opérations de fabrication pour soutenir l’amélioration continue

Les spécifications du produit

 Qualité du produit principalement contrôlée par des tests sur les produits intermédiaires et produit fini

 Partie intégrante de la stratégie de contrôle

 Basée sur la performance désirée du produit appuyée par des données pertinentes

La stratégie de contrôle

 Qualité du produit principalement contrôlée par des tests sur les produits intermédiaires et le produit fini

 Qualité du produit assurée par la stratégie de contrôle basée sur le risque pour une bonne compréhension du produit et du procédé

 Contrôles déplacés en amont, avec la possibilité de tests de libération en temps réel ou de contrôles réduits sur le produit fini

Dans cette nouvelle méthode de développement, la définition d’un Design Space montre une réelle connaissance du produit et du procédé que l’industriel peut démontrer aux autorités réglementaires. De ce fait, les industriels vont bénéficier d’une flexibilité réglementaire plus importante qu’auparavant ; tout changement à l’intérieur du Design Space ne nécessitera pas de modification du dossier d’enregistrement. [31]

Au niveau de la phase de validation proprement dite, la principale différence va concerner le nombre de lots de validation. Avant la publication de la directive Process

Validation : General Principles and Practices en 2011, il était largement accepté dans

l’industrie, et même, insinué ou mentionné dans certains documents de la FDA, que la validation du procédé était un évènement statique sur trois lots. Depuis cette nouvelle directive, mettant l’accent sur la phase de conception, le « lifecycle », et le contrôle de variabilité, la règle des trois lots a été écartée. En effet, la FDA considère qu’une réduction de la validation à trois lots est inadaptée pour démontrer sa validité. Elle préfère mettre l’accent sur les preuves documentées apportées pour répondre à différentes questions telles que : Est-ce que le procédé aboutit systématiquement à un produit de qualité ? Est-Est-ce que le procédé est dans un état de contrôle ? Il ressort de ceci une pratique nouvelle où ce sont les fabricants qui décident et définissent le nombre de lots à réaliser pour que leur procédé soit validé et que le produit puisse être commercialisé. Cette décision sera donc basée sur la connaissance du produit et du procédé qui est acquise en amont, plutôt que sur la simple réalisation des trois lots. [27]

En ce qui concerne « l’après validation », la Continued Process Verification permet un suivi plus approfondi du procédé et du produit sur les premiers lots de production. L’avantage d’un tel suivi est l’augmentation de la connaissance concernant le procédé et le produit, ce qui va faciliter l’amélioration continue du procédé et de la qualité du produit. [32]

De plus, la nouvelle directive de la FDA souligne l’importance d’utiliser des outils statistiques pour le traitement des données recueillies. Tout ceci va rendre ainsi possible une détection plus rapide des variations et déviations du procédé qui auraient engendré la survenue de problèmes (non- conformités, arrêts machine, etc.), lors de la production commerciale.

D’un point de vue global, l’approche de Continuous Process Verification met en évidence des interactions beaucoup plus importantes entre les différentes phases du cycle de vie du médicament, ce qui va faciliter la réalisation de feedbacks en cas de changements importants, et ainsi permettre une amélioration continue des connaissances du produit et du procédé. Cette approche intègre également un réel système de partage des informations entre les différents services qui ne collaboraient pas forcément entre eux auparavant.

La comparaison des deux approches montre également une différence dans le processus d’acquisition des informations. Les Figures 15 et 16 représentent l’évolution de la quantité des connaissances acquises (proportionnelle à la taille des rectangles) en fonction des différentes étapes.

Figure 15: Schéma représentant l’évolution des connaissances acquises dans le cadre d’une approche traditionnelle de validation [27]

Figure 16: Schéma représentant l’évolution des connaissances acquises dans le cadre d’une approche de Vérification en Continu du Procédé [27]

D’un point de vue réglementaire, l’introduction de tous ces nouveaux concepts, relatifs à la démarche QbD, pourrait s’avérer difficilement compatibles avec les éléments du module 3 du CTD. Cependant, le guide Q11 de l’ICH aborde les exigences de soumission pour la

VI. Conclusion

Les activités de développement du médicament, pour le principe actif, la formule et le procédé constituent la base sur laquelle les données de recherche ultérieures sont construites.

En général, les activités de développement d’un produit peuvent être subdivisées en 3 parties majeures : le développement de la formule, le développement du procédé de fabrication et enfin les activités de changement d’échelle.

L’amélioration continue et la gestion des connaissances Toutes les données recueillies durant le cycle de vie du produit constituent une base de connaissances scientifiques utilisable pour l’amélioration du procédé et la communication avec les agences réglementaires.

Ces connaissances doivent être correctement gérées pour une exploitation optimale. Traditionnellement, ces données sont dans des rapports écrits (rapport papier), mais il est préférable d’opter pour un système informatisé de gestion de données.

La mise en œuvre du quality by design dans sa globalité permet aux entreprises d’accroitre leurs connaissances scientifiques et de réaliser de nombreux gains, aussi bien financiers que réglementaires.

2ème PARTIe : CAS PRATIQUE