Croissance folliculaire terminale 29 

II.4.2.1. Sélection du futur follicule ovulatoire

Lorsque les follicules antraux atteignent un dia mètre de 2 mm, le ur croissance devient dépendante des gonadotrophines LH et F SH (Figure 3). Au c ours de la folliculogenèse terminale, la croissance des follicules susceptibles d’ovuler se déroule de façon synchrone. Ils forment une cohorte de 3 à 11 follicules par ovaire de taille et de sensibilité différente aux gonadotrophines. Leur vitesse de croissance augmente lorsque le taux plasmatique de F SH s’élève. Certains peptides et stéroïdes synthétisés par les follicules eux-mêmes peuvent être impliqués dans l’acquisition de réceptivité à FSH. Ainsi, l’activine, l’EGF et le TGFĮ dont les concentrations sont ma ximales dans les follicules sélectionnables, de même que la 5Į- dihydrotestostérone (DHT) et la testostérone stimulent la prolifération des CGs. La sécrétion d’androstènedione par la thèque interne résulte de l’activité d’enzymes telles que l’enzyme coupant la chaine latérale du cholestérol (P450Scc), la 17Į-hydroxylase/lyase (P45017Į/lyase), et

la 3ȕ-hydroxystéroïde déshydrogénase (3ȕ-HSD). L’activité de ces enzymes est sous le contrôle primaire de la LH. Inhibée par les facteurs locaux EGF et TGFĮ, l’aromatase (P450arom) reste indétectable dans les CGs.

Introduction bibliographique





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Parmi les follicules sélectionnables, le follicule sélectionné est celui dont la diff érenciation des CGs (ex primant la P450arom) est la plus avancée. C ette sélection résulte à l a fois d’une

levée d’inhibition exercée par les facteurs locaux (BMPs, EGF, TGFĮ) et d’une stimulation de la différenciation des CGs, notamment par l’IGF-I et IGF-II. Le follicule est sélectionné lorsque la concentration plasmatique en FSH diminue. La concentration en androstènedione, qui est le stéroïde dominant dans le follicule sélectionnable diminue ta ndis que celle en œstradiol (E2) a ugmente. Le follicule passe donc d’un statut androgénique à un sta tut œstrogènique. La production d’E2 est faible en début de phase folliculaire en raison de l’effet négatif de l’activine sur la production d’androstènedione par la thèque interne. Puis la synthèse d’activine décroit alors que celle d ’inhibine B augmente. Cette augmentation stimule la sécrétion d’androstènedione thécale. De plus, IGF-I et IGF-II stimulent la synthèse des récepteurs à la LH dans les CGs. Ainsi l’accroissement de l’expression des récepteurs à la FSH et l’apparition des récep teurs à la LH dans les CGs rendent le follicule sélectionné plus sensible à la FSH et à la LH. Son dé veloppement est donc facilité à une période où la concentration plasmatique en FSH est diminuée.

Au milieu de la phase folliculaire, le follicule sélectionné devient dominant. Son diamètre est alors compris entre 5,5 et 8,2 mm et ses CGs sont le siège d’une activité mitotique intense. La chute des gonadotrophines et le fa it que le follicule sélectionné achève sa croissance en exerçant un effet pro-apoptotique sur le s autres follicules de la cohorte, entraînent leur régression.

II.4.2.2. Maturation pré-ovulatoire

Le follicule sélectionné augmente de taille en 5 jours pour a tteindre 20 mm a u stade pré- ovulatoire (Gougeon, 1986). Le nombre moyen de CGs, qui e st d’environ 2 à 5 millions en début de phase folliculaire, atteint entre 50 et 100 mil lions au moment de l’ovulation

(Figure 3). En réponse au pic pré-ovulatoire de LH, le follicule passe d’un statut œstrogènique

à un sta tut progestatif. Les concentrations intrafolliculaires d’E2 et d’androstènedione s’effondrent, tandis que la production de progestérone augmente et inhibe directement la prolifération des CGs. Parallèlement, le follicule va subir de profonds remaniements morphologiques et cytologiques aboutissant à la rupture du follicule et la libération de l’ovocyte. L’irrigation du follicule est amplifiée par vasodilatation des vaisseaux de la thèque

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interne, conduisant à un œdème de la thèque, par exsudation du plasma sanguin en réponse au

platelet activating factor (PAF). Le vascular endothelial growth factor (VEGF), sécrété par

les CGs, provoque des fenestrations dans les parois des capillaires et la sortie des cellules de la lignée blanche qui produisent des peptides aidant à la rupture folliculaire. Ce phénomène est proche d’un processus inflammatoire.

Quelques heures après la décharge ovulante, une augmentation de l’activité plasmine, liée à la libération de l’activateur du plasminogène par les CGs, provoque une activation du précurseur de la collagénase. L’activité collagénolytique conduit à la rupture de la membrane de Slavjanski, à la dissociation des CGs et à l’expansion des cellules du cumulus. La membrane de Slavjanski étant rompue, l’envahissement des CGs par les capillaires de la thèque interne devient possible. Le follicule augmente fortement de taille (de plusie urs millimètres en quelques heures), en raison de la synthèse d’acide hyaluronique qui accumule l’eau du plasma sanguin et gonfle ainsi largement les espaces intercellulaires et l’antrum. L’accroissement volumétrique du follicule et sa position dans le cortex entraînent sa hernie au niveau de la surface ovarienne. En un point apical (ou stig ma), cette paroi herniée s’amincit encore et devient avasculaire ; le tissu conjonctif se lyse et le follicule se rompt. Le liquide folliculaire s’écoule de cet orifice, entraînant avec lui l’ovocyte contenu dans son c umulus réduit à la corona radiata formée par les CGs entourant l ’ovocyte (Figure 4). Cet ensemble est alors capté par la trompe, lieu de la fécondation éventuelle.

II.4.2.3. Maturation ovocytaire

La maturation ovocytaire recouvre l’ensemble des changements nucléaires et cytoplasmiques qui interviennent dans l’ovocyte I, à l’intérieur du follicule mûr suite à la décharge ovulante. On distingue 2 g rands évènements : i) la re prise de la méiose de l ’ovocyte I bloqué en prophase, jusqu’en métaphase II ; ii) la matu ration cytoplasmique qui est l’acquisition de l’aptitude à une fécondation normale et au démarrage du développement embryonnaire.

Maturation cytoplasmique

La migration des g ranules corticaux est le trait le plus marqua nt de la maturation cytoplasmique. Ces granules corticaux produits par l’appareil de Golgi vont, dès la reprise de

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la méiose et avec le concours du réticulum endoplasmique et des dictyosomes, migrer vers la zone corticale en s’associant au réseau d’actine sous-membranaire. La migration des granules s’accompagne d’un rassemblement des autres or ganites (mitochondries, Golgi) dans la ré gion périnucléaire. Ces dépla cements sont sous la dépendanc e des microtubules. La traduction protéique est stimulée permettant l’apport protéique nécessaire à la reprise et arrêt de la méiose, et à la décondensation spermatique ultérieure.

Maturation nucléaire

La 1ère _{division méiotique bloquée jusqu’alors en fin de prophase s’achève, avec la disparition}

de l’enveloppe nucléaire et l’expulsion du 1er _{globule polaire dans l’espace périvitellin situé}

entre la ZP et la membrane plasmique. Ai nsi est obtenu un ovoc yte II, haploïde à 23 chromosomes encore dupliqués. La diminution du ta ux intracellulaire d’AMPc (adénosine monophosphate cyclique) intervient dans cette reprise de l a méiose : la baisse d’AMPc provoque l’inactivation de la protéine kinase A (PKA) ce qui entraine la production de MPF (maturation-promoting factor), faite d’un complexe entre la protéine 34cdc2 et d’une cycline, à partir d’un précurseur inactif, le pré-MPF, synthétisé dans l ’ovocyte (la présence de ce précurseur signe la compétence de l’ovocyte à reprendre sa maturation nucléaire).

La 2ième _{division de m éiose est initiée puis bloq uée en métaphase II (MII). Ce blocage est}

provoqué par une p rotéine kinase synthétisée au moment de l’ovulation et appel ée MSF (meiotic stabilizing factor) ou CSF (cytostatic factor). Cette dernière division méiotique ne sera achevée qu’après une éventuelle fécondation.