CRITERES DE CHOIX DES MOLECULES ELIGIBLES A LA STANDARDISATION

Nous avons mis en évidence dans la bibliographie que de nombreuses DCI ont déjà fait l'objet d'étude de standardisation. La gemcitabine, le carboplatine [96], le cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine [88], ou encore le 5-FU [9] [86] [88] [95] qui est la molécule la plus étudiée.

Le concept se développe au fil des années, en 2010, le réseau des pharmaciens oncologiques anglais propose un guide pour la mise en place du DB dans les URC, qui explique que tout médicament dont la posologie est en mg/m², qui est stable à long terme et qui est utilisé fréquemment est un candidat à la standardisation [42]. Il existe des listes et des tableaux publiés de médicaments candidats [78].

La standardisation des doses ne peut pas s’appliquer à toutes les spécialités : les molécules choisies devront répondre à différents critères pour y être éligibles. Dans la présentation d’une démarche d’aide et de réflexion pour la mise en place des DS appliquées aux préparations et reconstitutions injectables en milieu hospitalier, Hennebicq et son équipe définissent des critères favorables et des critères d’exclusion pour la standardisation des anticancéreux injectables [97]. Parmi les critères favorables, ils citent la nécessité d’une mise à disposition rapide de la préparation (première molécule d’un protocole à être administrée), une stabilité élevée (critère d’exclusion : < 2 semaines), une consommation élevée et fréquente (critère d’exclusion : < 5 par semaine), un nombre de doses nécessaires faible pour couvrir un nombre important de prescriptions (< 4 ; critère d’exclusion : > 6), des préparations contraignantes à produire pour le personnel, un gain économique potentiel et un gain de temps pour l’URC. Les autres critères d’exclusion d’Hennebicq sont : la perte de qualité, l’augmentation du risque et la non adhésion des prescripteurs.

54 A. 1. Fréquence de prescription et homogénéité des dosages

En France, le concept de DS a fait son apparition vers la fin des années 2000. Comme le CHU de Dinant, l’hôpital Saint Louis et l’Institut Curie à Paris ont réalisé une étude de faisabilité quant à la standardisation de certains agents anticancéreux. Celle-ci était jugée envisageable si l’agent en question avait une stabilité suffisante, si elle permettait de réaliser des économies, et si l’agent anticancéreux faisait l’objet de 250 préparations par an au moins, soit cinq par semaine [73]. La réalisation des DS préparées à l’avance n’a en effet de sens, que pour des molécules dont la fréquence de préparation est importante, pour maintenir un turn-over suffisant et permettre une réattribution. La majorité des études fixe, selon la production de leur établissement, un minimum de 250 (Saint louis Paris) ou 520 (Nancy, Metz) préparations par an soit 5 ou 10 préparations par semaine pour la mise en place des DS.

De plus, l’homogénéité des doses calculées en fonction de la SC devra aussi être une condition à la sélection des molécules. Elles ne devront pas être trop dispersées de façon à sélectionner un nombre réduit de DS. Un nombre trop important de DS demanderait une organisation trop lourde pour être avantageuse et entraînerait des risques de perte. Pour que la standardisation des doses soit intéressante, il faut qu’un minimum de DS couvre un maximum de doses prescrites, et selon la littérature, la standardisation des doses n’est pertinente que si elle couvre un minimum de 60% de la production avec un maximum de 5 DS [72] [73].

A. 2. Variation maximale entre la dose calculée selon la SC et la DS Selon la première définition de la DS, le maximum de variation entre les doses calculées et la DS ne doit pas excéder plus ou moins 5%. L’hôpital Saint Louis et l’Institut Curie à Paris ont mis en place les DS pour six molécules en 2011 : la gemcitabine, le docétaxel, le pémétrexed, la vinorelbine, le trastuzumab et le rituximab. Cependant, afin de limiter le nombre de DS à un maximum de cinq, la variation observée entre dose calculée et dose standardisée était parfois portée à 10%, variation qui a néanmoins été approuvée par les cliniciens [73]. Cet élargissement de variation entre la dose calculée selon la SC et la DS à 10% se retrouve dans plusieurs articles pour les molécules pour lesquelles le nombre de DS nécessaires pour couvrir plus de 60% des besoins était supérieur à 5 [72] [73] [78]. Cet arrondi supérieur à 5% ne répond plus à la définition propre du « dose banding », ce concept élargi est nommé « dose rounding » [10]. Par ailleurs, le but de ces arrondis est aussi d’obtenir un volume précis et plus facilement mesurable afin de simplifier la préparation.

55 A. 3. Coût

La recherche perpétuelle d’économies est une des missions du pharmacien hospitalier. L’utilisation complète des flacons des cytotoxiques grâce à la fabrication de DS peut permettre de réaliser des économies non négligeables. De plus, la mise en place des DS autorise la remise en stock d’une préparation non administrée sous réserve d’une bonne conservation pour la réattribuer ultérieurement.

Certains établissements font le choix de privilégier à la standardisation les molécules peu coûteuses et définissent le prix comme un des critères de choix [74] [75]. Cependant, dès lors que la production est suffisamment importante et que la stabilité est étendue, le risque de perte est limité ; il est donc intéressant de constater que le concept de DS peut tout à fait s’appliquer à des molécules onéreuses comme les anticorps monoclonaux.

A. 4. Stabilité

Les préparations étant réalisées à l’avance, il convient de s’assurer que la stabilité de la DCI soit de plusieurs jours après reconstitution et dilution. La définition de la stabilité est donnée par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et l’ICH (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) ; il s’agit de « l’aptitude d’un médicament à conserver ses propriétés chimiques, physiques, microbiologiques et biopharmaceutiques dans les limites spécifiées, tout au long de sa durée de conservation » [98]. Dans de nombreuse publication, la durée de stabilité d’une solution d’anticancéreux est définie comme étant la durée nécessaire à cette solution pour atteindre 95% de la concentration initiale.

Dans les RCP, les durées de stabilité fournies par les laboratoires sont souvent trop courtes (limitées à 24 heures) pour des raisons microbiologiques, ce qui ne permet pas d’envisager le concept de DS. Face à cela, plusieurs équipes ont réalisé des études de stabilité dont la majorité des résultats est regroupée sur le site Stabilis® [99] et dans l’article des recommandations pour la stabilité des anticancéreux de la Société Française de Pharmacie Oncologique (SFPO) et de l’European Society of Oncology Pharmacy (ESOP) [100].