Il existe une grande diversité de canaux calciques. Dans le cœur sont présents deux types principaux de canaux calciques, les canaux de type L (pour « long lasting ») et les canaux de type T (pour « transient ») avec pour chacun des propriétés électrophysiologiques et pharmacologiques différentes, ainsi qu’une distribution tissulaire variable. Ces canaux sont impliqués dans la contraction (type L) et l’automaticité cardiaque (type T).
a- Canaux calciques de type L
Le canal calcique cardiaque portant le courant ICaL (aussi appelé récepteur aux dihydropyridines, DHPr pour dihydropyridine receptor) a un seuil d’activation estimé à - 30 mV. Son inactivation (qui est dépendante du voltage, de la phosphorylation et du calcium intracellulaire) permet de limiter la durée du plateau du PA d’une part et de déclencher la phase de repolarisation d’autre part (Lipp et al., 1987 ; Hirano et al., 1992). Sa conductance unitaire est de l’ordre de 5 à 7 pS (Guia et al., 2001). Il est responsable de la phase de dépolarisation du PA sur les cellules sinusales et de la phase plateau sur les cardiomyocytes non automatiques. Ce courant régule l’inotropisme cardiaque. Il est modulé positivement par la voie -adrénergique qui par le biais de l’activation de la protéine kinase A (PKA) par l’AMPc, aboutit à sa phosphorylation (Curtis et Catterall, 1985).
Figure H10 : représentation schématique de la sous-unité d’un canal calcique de type L ; 2, , , sont les sous-unités régulatrices associées à (edk.admin.e-dition.fr/.../media_Dewaards_02.jpg).
Le canal est constitué de l’assemblage de quatre sous-unités ayant chacune une structure différente (figure H10). La sous unité 1 a comme la sous-unité des canaux
COOH COOH
sodiques, une structure organisée en quatre domaines (DI à IV) constitués chacun de six segments transmembranaires. Cette sous-unité qui intègre le pore du canal est associée à plusieurs sous-unités régulatrices. Il existe quatre isoformes différentes 1S, C, D et F codées respectivement par les gènes CACNA1S, C, D et F. Ces quatre sous-unités forment les canaux Cav 1.1, Cav 1.2, Cav 1.3 et Cav 1.4. L’isoforme 1C (Cav 1.2) est prédominante dans les cardiomyocytes. A cette structure , viennent s’associer trois autres sous-unités 2 , et . 2 est extracellulaire, et elle est liée à qui est membranaire par l’intermédiaire de ponts disulfures. est intracellulaire, et son association avec 1 se fait au niveau de la boucle intracellulaire présente entre DI et DII (Rousset et al., 2005).
Figure H11 : exemple de courants calciques enregistrés sur l’ovocyte de xénope transfecté (d’après Restituito
et al., 2001). A : courant calcique transitant à travers le canal constitué de l’association des sous-unités 1a- 2
avec 1 et son inactivation correspondante. B : courant calcique transitant à travers le canal constitué de
l’association des sous-unités 1a- 2 avec 2 et son inactivation correspondante.
L’association de 2 et de à 1 va augmenter le niveau d’expression de cette dernière et lui confère certaines propriétés électrophysiologiques comme l’inactivation dépendante du voltage et du calcium (Singer et al., 1991 ; Lacerda et al., 1991). Plusieurs isoformes de ont été identifiées, chacune étant capable de moduler les cinétiques d’activation, d’inactivation et la pharmacologie de 1 (Arikkath et Campbell, 2003). Une sous-unité a été identidiée dans les neurones et les muscles squelettiques. Des mutations du gène CACNA1C ont été identifiées et sont responsables du syndrome de Timothy (Splawski et al., 2005) dans lequel il a été décrit une perte partielle de l’inactivation du courant
entraînant alors une surcharge calcique intracellulaire responsable d’arythmies. Le courant qui transite à travers les canaux calciques de type L est également impliqués dans l’apparition des postdépolarisations précoces ou EADs (« Early AfterDepolarizations », voir chapitre III page 68).
Ce canal est la cible pharmacologique de molécules anti-calciques (les agents anti- arythmiques de classe IV) classées en trois grandes familles : les dihydropyridines, les benzothiazépines et les phénylalkylamines. Les phénylalkylamines comme le vérapamil sont utilisées dans le traitement de l’hypertension, de l’angor stable et de certaines arythmies. Leur action consiste en une réduction de la propagation de l’influx électrique et une diminution de la capacité de contraction des cellules, cette dernière le rendant contre indiqué dans l’insuffisance cardiaque. Les dihydropyridines comme la nifédipine sont également prescrites dans l’hypertension artérielle et l’angor stable. Elles favorisent la vasodilatation des artères coronaires et périphériques. Le diltiazem est le chef de file des benzothiazépines qui constituent le troisième type d’anticalcique et qui présentent des effets intermédiaires à ceux des deux autres groupes.
b- Canaux calciques de type T
Le courant calcique de type T intervient au cours de la phase lente de dépolarisation diastolique sur les cellules sinusales, dans laquelle il permet au potentiel de membrane d’atteindre le seuil d’activation des canaux calciques de type L responsables de la phase de dépolarisation du PA (Hagiwara et al., 1988; Bois et Lenfant, 1991). La structure protéique de la sous-unité formant le canal calcique de type T à travers lequel transite le courant ICaT, est relativement proche de celle de 1 des canaux calciques de type L décrits précédemment (figure H12). Elle résulte de l’assemblage de quatre domaines DI à DIV composés chacun de six segments transmembranaires. Une grande boucle intracellulaire relie les domaines DI et DII. Cette boucle, constitue la principale différence structurale avec la sous-unité des canaux de type L. Deux isoformes ont été détectées dans les cardiomyocytes, 1G et 1H.
Ces deux sous-unités, qui sont les produits respectifs des gènes CACNC1G et H, forment les canaux de types Cav 3.1 et Cav 3.2. A la différence des canaux de type L, les canaux de type T ne sont pas soumis à une régulation par les sous-unités 2 et (Bers et Perez-Reyes, 1999) et ne sont pas modulés par une stimulation -adrénergique (Protas et
Robinson, 2000). De plus, ils sont activés pour des potentiels plus négatifs (de -70 mV à -50 mV) que ICaL, et leur inactivation est plus rapide (Nilius et al., 1985 ; Nargeot, 2000).
Figure H12 : Modélisation de la structure d’un canal calcique Cav 3.1, (Talavera K, Nilius B, 2006).
Contrairement aux canaux de type L, ils sont insensibles aux substances antiarythmiques de classe IV. Néanmoins, ils sont inhibés par la Kurtoxin (Chuang et al., 1998) ou par de faibles concentrations de nikel (10 µM), (Obajero-Paz et al., 2008).