Contrôle de l’expression des MAP Kinases 47 

Le contrôle de l’expression d’une protéine est la somme de plusieurs régulations allant de l’activité transcriptionnelle à la régulation de l’abondance de la protéine. Étant donné l’importance de la régulation de la stabilité des protéines dans mon travail de doctorat, ce dernier aspect est abordé au chapitre 2.5.

Le contrôle de l’expression des MAP Kinases conventionnelles est sans doute un des aspects les moins étudiés de leur régulation. Il est souvent estimé que leur expression est constitutive et que le contrôle de la phosphorylation de leur boucle d’activation est l’élément majeur du contrôle de leur activité. De manière concordante avec cette idée, la surexpression de ERK1 ou de ERK2, si elle augmente l’abondance protéique des kinases, ne semble pas augmenter la quantité de protéine phosphorylée sur sa boucle d’activation (25). Il existe toutefois des profils d’expression pour certaines des MAP Kinases conventionnelles qui peuvent conférer des fonctions spécifiques aux signalisations dans certains tissus ou à certains stades du développement.

Les protéines ERK1 et ERK2 sont exprimées de manière ubiquitaire, avec une expression maximale observée dans le cerveau, le muscle squelettique, le thymus et le cœur chez la souris (4). Les deux protéines sont aussi exprimées dans la plupart des lignées cellulaires avec un profil d’expression qui peut toutefois être variable (151).

La kinase p38α a une expression significative dans la plupart des types cellulaires. Les autres isoformes présentent une expression plus restreinte et limitée à certains tissus. Par exemple p38β est fortement exprimée dans le cerveau, p38γ dans les muscles squelettiques et p38δ dans les glandes endocrines (36, 37, 40). Les isoformes JNK1/2 sont des enzymes ubiquitaires, en revanche l’expression de JNK3 est principalement limitée au système nerveux central (152). Les gènes des différents isoformes de JNK sont sujets à un épissage alternatif dépendant des tissus, pour un total de 10 isoformes. En conséquence ces différents tissus expriment un répertoire distincts d’isoformes épissés de JNK (153). L’expression de JNK et p38 peut être dérégulée dans certains cancers, toutefois en fonctions des contexte tumoraux, ces modifications semblent corréler avec des rôles oncogéniques ou suppresseurs de tumeurs (voir revue (154)). Certains des mécanismes de régulation de p38 commencent à être caractérisé, il a par exemple été démontré que les miRNA miR-141 et miR-200 contrôle le niveau d’expression de p38 dans les adénocarcinomes ovariens (155).

Finalement, la kinase ERK5 est exprimée dans la plupart des tissus, mais son expression est maximale dans le cerveau, le thymus et la rate (70). Le maximum d’expression est atteint au stade E15-18 de l’embryogenèse murine et décline progressivement après la naissance (156). L’expression de ERK5 semble être amplifiée dans certains types de cancers,

notamment les cancers du sein et les hépatocarcinomes (157, 158). Dans le contexte de lignées cellulaires issues de cancers de la vessie, de la prostate et de lymphomes de type B, miR-143 et miR-145, qui régulent négativement l’expression de ERK5, sont sous-exprimés. Leur réexpression induit une diminution significative de l’expression de ERK5 (159-161).

1.1.3.1.2 MAP Kinases atypiques : NLK et ERK7

La MAP Kinase atypique NLK est faiblement exprimée dans la plupart des tissus de souris adultes, à l’exception du cerveau où l’expression est forte (76). L’expression du gène codant pour NLK est régulée dynamiquement au cours du développement embryonnaire murin : elle est détectable à partir du jour E10.5 et augmente jusqu’à atteindre un maximum à jour E12.5, stade à partir duquel elle diminue jusqu’au jour 18.5 (76). Il n’existe que peu d’information sur l’expression de NLK dans les cancers humains, mais deux études suggèrent que l’expression de la protéine est diminuée dans des tumeurs mammaires et ovariennes comparativement au tissu sein adjacent (162, 163).

On connait peu d’informations sur le contrôle de l’expression de la MAP Kinase ERK7. Le gène codant pour ERK7 semble être majoritairement exprimé au niveau du poumon et des reins chez l’humain (164). Contrairement aux autres MAP Kinases, aucune souris mutante pour ERK7 n’a été générée en laboratoire, et on ne connait donc pas son profil d’expression au cours du développement. Finalement, une étude récente suggère que ERK7 est surexprimée à cause d’un gain du nombre de copies du gène dans les carcinomes gastriques comparativement aux adénomes ou au tissu sain, ce qui serait associé à un mauvais pronostic pour les patients (165).

1.1.3.1.3 ERK3 et ERK4

Chez les mammifères adultes le gène codant pour ERK3 est exprimé de manière ubiquitaire, mais avec des niveaux d’expression variables. L’expression est la plus forte au niveau du cerveau, du muscle squelettique et de l’appareil digestif (104). Le gène ERK4 présente un profil d’expression plus restreint, mais montre, lui aussi, une expression maximale

au niveau du cerveau (133). De manière intéressante, au cours du développement murin l’expression des deux gènes est similaire : elle est maximale au jours embryonnaires 9 à 11, ce qui correspond à la période de l’organogenèse (16, 22, 23(104, 127, 133, 166)).

Les études menées in vitro montrent que de nombreux stimuli sont capables de stimuler l’expression de l’ARNm de ERK3. La situation la plus documentée est celle de la différenciation in vitro : c’est le cas pour la différenciation de cellules de carcinome embryonnaires P19 vers une lignée neuronale ou musculaire, la différenciation myogénique de myoblastes C2C12, la différenciation chémo-induite de cellules Raji (107, 134, 167). De manière intéressante, des travaux réalisés in vivo chez la souris, auxquels j’ai collaboré pendant mon doctorat, associent eux aussi une régulation de l’expression de Mapk6 lors de la différenciation. Ainsi, lors de la différenciation des thymocytes, l’expression de ERK3 augmente progressivement du stade double-négatif 1 (DN1) au stade DN4 puis diminue lors des phases plus tardives double-positif et simple-positif (21).

Il a aussi été montré que l’expression de l’ARN messager de ERK3 est augmenté en réponse au cytokines TNFα et IL-1β et au facteur de croissance bFGF dans des cellules endothéliales humaines HUVEC (137). Cette étude a de plus permis de démontrer que le facteur de transcription c-Jun lie le promoteur du gène Mapk6 et régule son activité transcriptionnelle en réponse au TNFα. Finalement, ERK3 est induit dans des lymphocytes T en réponse à une stimulation via leur T-cell receptor (TCR) (22). De manière intéressante cette étude montre une augmentation d’expression de ERK3 dépendante de la voie RAF-MEK- ERK, ce qui est en accord avec une autre étude qui montre que l’expression de ERK3 est augmentée par des mutations activatrices de B-Raf (145). Finalement, le miRNA miR499a régule négativement l’expression de ERK3 dans un contexte de modèle in vitro d’hépatocarcinome induit par l’hépatite B (136).

Comparativement à ERK3, on connait moins de contexte où l’expression de ERK4 est modulée. On sait en revanche que la protéine de liaison à l’ARN IGF2BP1 (Insulin-like growth factor 2 binding protein 1) inhibe la traduction de l’ARNm de ERK4 (126).