Les travaux réalisés au cours de ma thèse ont permis d’élargir le champ de nos connaissances sur l’hématopoïèse larvaire et la réponse immunitaire cellulaire chez Drosophila melanogaster. Ces travaux soulèvent également de nombreuses questions.
Nous avons montré qu’au début de la métamorphose, lorsque la glande lymphatique éclate elle relâche des prohémocytes dans l’hémolymphe. Que deviennent ces prohémocytes ? Existe-t-il des « niches » secondaires que ces prohémocytes pourraient coloniser et où ils contribueraient à la formation des hémocytes de l’adulte ? Les données de la littérature indiquent qu’il n’existe, a priori, pas de site d’hématopoïèse chez l’adulte (Lanot et al., 2001). Le suivi du devenir de ces prohémocytes dans la pupe et l’adulte devrait permettre d’éclairsir ce point.
L’étude détaillée du contrôle de la voie de signalisation JAK/STAT dans l’hématopoïèse larvaire à travers la caractérisation du rôle de latran, met en évidence un nouveau mode de régulation de cette voie de signalisation. Des analyses complémentaires sont nécessaires afin de définir comment au niveau moléculaire latran antagonise la voie de signalisation JAK/STAT. En effet, l’hypothèse la plus simple est que Latran empêche la liaison de JAK et STAT sur le récepteur Dome. Enfin, la formation d’hétéromères inactifs entre des formes longues et courtes des récepteurs de cytokines de classe I pourrait également réguler la voie de signalisation JAK/STAT chez les vertébrés. Deux études, réalisées en culture de cellules indiquent que des récepteurs courts ancrés à la membrane peuvent inactiver la voie de signalisation JAK/STAT (Diveu et al., 2004; Rahaman et al., 2002). Dans ces deux cas, les mécanismes de cette régulation au niveau moléculaire ne sont pas établis. Ces récepteurs courts peuvent soit agir en piégeant les cytokines soit, comme chez la Drosophile, en s’associant à des récepteurs longs pour former des hétéromères inactifs. Des études complémentaires réalisées en culture de cellules et in vivo sont nécessaires pour établir ce point.
La mise en évidence du rôle de la voie de signalisation JAK/STAT dans le maintien d’une population de prohémocytes dans la glande lymphatique semble a priori contradictoire avec les données de la littérature qui indiquent que dans un mutant hopTum-l l’activation constitutive de la voie de signalisation JAK/STAT a pour conséquence une différenciation massive de lamellocytes en absence d’infection par un parasitoïde (Qiu et al., 1998). Comment réconcilier ces résultats ? Nous savons que dans certains mutants où l’intégrité des tissus est altérée, ceux-ci peuvent être enveloppés par des lamellocytes et mélanisés pour former des capsules mélanotiques. Dans les mutants hopTum-l, la voie de signalisation JAK/STAT est constitutivement activée dans tous les tissus. Ainsi l’activation constitutive de la voie de
signalisation JAK/STAT pourrait être dommageable pour certains tissus et/ou simuler un dommage qui aurait pour conséquence indirecte la formation de lamellocytes.
Des études très récentes réalisées chez la Drosophile ont mis en évidence le rôle de la voie de signalisation JAK/STAT dans le contrôle de la stabilité de la chromatine (Brown and Zeidler, 2008; Li, 2008). Ces données indiquent que la voie de signalisation JAK/STAT agit sur le statut épigénétique des cellules en modulant globalement la stabilité de l’hétérochromatine. La formation de l’hétérochromatine et le remodelage de chromatine sont des aspects importants de la régulation génique. Ainsi, ces donnés suggèrent que les phénotypes observés dans les mutants hopTum-l pourraient résulter d’un remodelage de la chromatine conduisant à une dérégulation de l’expression génique et non d’une dérégulation spécifique du programme de différenciation des hémocytes. Il serait intéressant de vérifier cette hypothèse et de trouver dans quel tissu un tel remodelage de la chromatine peut avoir pour conséquence finale la différenciation de lamellocytes.
Au cours de mon étude, j’ai également observé que les trois gènes upd, upd2 et upd3 sont exprimés dans les lamellocytes de la glande lymphatique (résultats non montrés). La question est maintenant de déterminer quel pourrait être le rôle des Upds exprimés dans les lamellocytes. La voie de signalisation JAK/STAT est elle nécessaire à une étape ultérieure pour la différenciation ou la fonction des lamellocytes ? Des approches de perte de fonction basées sur l’expression ciblée dans différents types cellulaires de la glande lymphatique d’ARN double brin contre STAT et Hop devraient permettre d’apporter des réponses à ces questions.
Enfin, nous avons montré que les cellules du PSC jouent un rôle comparable à celui d’une « niche » en maintenant une population de précurseurs hématopoïétiques dans la glande lymphatique. Bien que le concept de niche ait été proposé il y a de nombreuses années chez les vertébrés, les mécanismes d’interaction entre les cellules souches hématopoïétiques (CSH) et leurs niches restent à ce jour très éparses et parfois contradictoires (Cumano and Godin, 2007; Kiel and Morrison, 2008; Wilson and Trumpp, 2006). Bien que nous ne sachions pas encore s’il existe des CSH dans la glande lymphatique de la Drosophile, cet organe reste un système modèle de choix pour analyser à la fois d’un point de vue moléculaire et cellulaire les interactions mises en jeu entre la « niche » (PSC) et les progéniteurs présents dans la ZM. Bien sûr, il faudra rester prudent quant aux conclusions qui pourront être tirées de la comparaison du rôle du PSC chez la Drosophile et de la « niche » hématopoïétique de la moelle osseuse chez les vertébrés. Cependant la mise en évidence, chez la souris, de
qui forment la « niche » endostéale, est très prometteuse et suggère que les fonctions de Col et EBF2 pourraient être conservées, au moins en partie, au cours de l’évolution. Une analyse comparée des rôles de Col dans le PSC et d’EBF2 dans les ostéoblastes devrait être très informative.
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Summary Drosophila possesses an innate immune system and the immune response is manifested in two main ways: the humoral and the cellular response. Hémocytes, the Drosophila “blood cells” are responsible of the cellular immune response. Haemocytes are formed during haematopoiesis that occurs in two separate phases: an embryonic and a larval one. The molecular mechanisms that control the embryonic haematopoiesis are well described in the literature, while the control of larval haematopoiesis remains largely unknown.