Il n’existe pas de traitement unique pour traiter le syndrome métabolique dans sa globalité.
Celui-ci ne constitue pas une cible thérapeutique, puisqu’aucun mécanisme pathogénique universel et mesurable n’est établi (même si la réduction du risque vasculaire global chez ces patients doit être considérée).
Il apparaît alors indispensable de prendre en charge chacune des composantes du syndrome métabolique individuellement.
4. Population schizophrène
Avant de parler du syndrome métabolique dans la population schizophrénique, il est important de connaitre les données épidémiologiques concernant la population générale.
La prévalence du syndrome métabolique dans la population générale varie de 4% à 34% en fonction de la définition utilisée et du pays concerné (46, 47). En réalité la prévalence varie selon de nombreux critères : définition, âge, sexe, pays, région, ethnie.
Ainsi, Balkau et al. (21) mettent en avant dans la population française une augmentation de la prévalence du syndrome métabolique avec l‘âge : 5,6% chez les 30- 39 ans, 10% chez les 50-59 ans et 17,5% chez les 60-64 ans.
La prévalence varie également en fonction du pays : aux Etats-Unis, elle est de 24% chez les hommes et de 23,4% chez les femmes (47) alors qu’elle est respectivement de 16% et 11% en France (21). On remarque également qu’il existe des variations à l’intérieur même des pays : prévalence plus importante dans le Nord de la France que dans le Sud.
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4.1.
Données épidémiologiques
La prévalence du syndrome métabolique chez les patients schizophrènes est de 41% (48) donc bien supérieure à celle retrouvée dans la population générale. On retrouve ci- dessous un tableau (cf. tableau 3) regroupant les principales études ayant obtenues la prévalence du syndrome métabolique dans différentes populations de schizophrènes.
Tableau 3 : Prévalence du syndrome métabolique dans différentes études(49)
Etudes Méthodologie Nombre Age Moyen Prévalence
Heiskanen et al. Finlande, 2003 Schizophrènes ambulatoires 35 44,5 ans 37,1 % Straker et al. New York, 2003 Schizophènes hospitalisés sous antipsychotiques 94 39.6 ans 28,7% Littrell et al. Etats-Unis 2003 Schizophrènes ambulatoires 98 42 ans 51% Basu et al. Etats-Unis, 2004 Troubles schizoaffectifs en ambulatoire sous topiramate 33 44.5 ans 42,4% Cohn et al. Canada, 2004 Schizophrénie et troubles schizoaffectifs 240 43.3 ans 44,7% Meyer et al. Californie, 2004 Schizophrénie 80 49.7 ans 48,8% Mc Evoy et al. Etats-Unis, 2005
Etude CATIE 1460 40.4 ans 41%
51,6 % femmes 36% hommes
Lorsqu’on étudie le syndrome métabolique, il est intéressant de se pencher sur la prévalence des facteurs de risque cardiovasculaires (cf. tableau 4).
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Tableau 4 : Prévalences estimées des facteurs de risque cardiovasculaires et leur risque relatif chez les patients schizophrènes par rapport à la population générale (50)
RR : Risque relatif
Estimation prévalence et facteurs de risque
Facteurs de risque Schizophrénie
Obésité 54-55% RR : 1-2 Tabac 50-80% RR : 2-3 Diabète 10-15% RR : 2 Hypertension 19-58% RR : 2-3 Dyslipidémie 25-69% RR : ≤ 5 Syndrome métabolique 37-63% RR : 2-3
On remarque que les schizophrènes ont globalement plus de risque de présenter un facteur de risque cardiovasculaire que ce soit un diabète (2 fois plus), une hypertension (2 à 3 fois plus), une dyslipidémie (5 fois plus), une obésité (1 à 2 fois plus) ou un syndrome métabolique ( 2 à 3 fois plus).
Dans certaines études, un taux de 40-50% de patients schizophrènes obèses a pu être mis en évidence (51-53). Hormis les facteurs habituels associés au surpoids et à l’obésité, on retrouve dans cette population spécifique un autre facteur qui rentre en compte : la prise de psychotropes comme les antipsychotiques de 2e génération. Nous en parlerons un peu plus loin.
Par ailleurs, Holt et al. ont décrit des profils lipidiques plus favorables aux dyslipidémies lors du premier épisode psychotique chez des patients n’ayant jamais été traités par rapport aux témoins sains (54). Cette découverte permet d’émettre l’hypothèse qu’il existerait une prédisposition chez les patients schizophrènes à présenter des dyslipidémies.
Le retentissement des comorbidités somatiques participe à la diminution de l’espérance de vie de 20% des schizophrènes par rapport à la population générale (55). Ainsi, la mortalité totale est deux à trois fois plus élevée chez les personnes souffrant de schizophrénie (56).
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4.2.
Population à risque cardiovasculaire
Nous avons déjà évoqué le fait que les patients atteints de schizophrénie présentent une mortalité cardiovasculaire plus élevée. La cause en est multifactorielle et comprend des facteurs génétiques (intrinsèques à la maladie), des aspects liés au style de vie et des facteurs d’ordre thérapeutique (prescription de psychotropes, en particulier d’antipsychotiques).
En d’autres termes, on remarque donc qu’il existe une réelle susceptibilité à l’apparition de troubles métaboliques, avant même l’introduction des antipsychotiques. Ces facteurs de risques cardiovasculaires sont d’abord associés à la maladie et peuvent en outre être influencés négativement par un traitement dirigé contre celle-ci.
4.2.1. Cause génétique
Une des causes semble donc être intrinsèque à la maladie. Il existerait une vulnérabilité d’origine génétique chez les patients schizophrènes. Avant même l’introduction des antipsychotiques et en début de maladie, on note déjà des diabètes de type II plus fréquents (57). Il semblerait que les sujets schizophrènes présenteraient des anomalies du métabolisme glucidique ainsi qu’une diminution de sensibilité à l’insuline (58).
De plus, le polymorphisme du gène codant pour la sous-unité β3 des protéines G a été associé à la survenue d’une obésité dans différents groupes ethniques et à la prise de poids au cours de la grossesse (59). Dans une méta-analyse de 2008, les auteurs n’ont néanmoins pas réussi à démontrer une association significative entre l’allèle 825T et le risque d’apparition d’une prise de poids sous antipsychotiques, en raison notamment de la faiblesse méthodologique des études évaluées (60). D’autres études ont suivi et se sont penchées sur la question. Van Winkel a pu mettre en évidence une association significative entre les polymorphismes C677T et A1298C de la MTHFR (Méthylène Tetrahydrofolate réductase) et le risque d’apparition d’un syndrome métabolique (61, 62).
4.2.2. Mode de vie
Une des autres causes concerne le mode de vie des patients schizophrènes. En effet, il favorise fortement les troubles métaboliques. On retrouve souvent un surpoids avec une adiposité viscérale importante. Les mécanismes probables de ce surpoids sont à la fois l’hospitalisation (réduction de l’activité physique, sédation) mais également l’anxiété (hyperphagie compensatrice et anxiolytique).
Les patients schizophrènes ont un régime alimentaire particulièrement riche en graisses saturées (58), en sucres rapides (63), en sel et pauvre en fibres (64), fruits et légumes (65). Ces choix alimentaires se font en fonction de choix personnels mais aussi en prenant compte de préoccupations financières. Blouin et al. ont évoqué le fait que les patients sous antipsychotiques semblaient développer des troubles du comportement alimentaire en lien avec une perception altérée de l’appétit et une sensibilité accrue à la sensation de faim, facteur pouvant influencer la prise de poids induite par ces traitements (66).
Concernant le mode de vie, il est important de noter que le tabagisme est 1,5 fois à 3 fois plus élevé que dans la population générale (50). Par ailleurs, il est bien connu que fumer
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augmente l’insulinorésistance (67). Ainsi, fumer augmente le risque de survenue d’un syndrome métabolique ou d’un diabète (68).
La sédentarité est également conséquente (absence d’emploi, symptômes déficitaires de la maladie, isolement social, effets sédatifs des traitements). Les patients schizophrènes sont significativement plus sédentaires par rapport à la population générale (69). L’énergie totale dépensée par les sujets schizophrènes est plus de 20% plus faible que les recommandations minimales de l’American College of Sports Medicine et de l’AHA (70).
Une méta-analyse récente a démontré que l’offre d’activités physiques dans les soins standards entraînait une plus forte baisse des symptômes négatifs que les seuls soins standards (71). En effet, les schizophrénies déficitaires, accompagnées de symptômes négatifs, sont associées à une obésité plus importante ainsi qu’à une fréquence plus élevée de syndrome métabolique (72, 73). Les symptômes négatifs sont associés à un mode de vie sédentaire (74, 75).
Enfin, les schizophrènes sont des grands consommateurs de soins mais de mauvaise qualité. 80 % des patients schizophrènes ont une pathologie somatique concomitante et 50% ne serait pas diagnostiqués (49).
4.2.3. Cause iatrogène
La dernière cause de syndrome métabolique concerne les traitements administrés et en particulier, les antipsychotiques.
Le traitement diminue la mortalité, le risque de suicide et le taux d’hospitalisation chez les patients atteints de schizophrénie (76). Cependant, certains traitements entraînent des effets indésirables qui peuvent accroître encore davantage le risque cardiovasculaire associé à la schizophrénie.
Il existe de nombreuses études concernant le risque de prise pondérale sous antipsychotiques. Cependant l’intensité du risque semble être différente en fonction du type d’antipsychotique. Alors que la clozapine et l’olanzapine ont tendance à faire augmenter le poids corporel (respectivement + 4,5 kgs et + 4,15 kgs), d’autres molécules comme la risperidone et la ziprasidone présentent un profil plus avantageux (respectivement + 2,10 et + 0,04 kgs) (77) (cf. figure 7).
34
Figure 7 : Intervalle de confiance de la prise de poids après 10 semaines sous traitement à des doses standards (77)
On ne peut pas prédire le risque individuel de prise pondérale. Toutefois, il existe des facteurs favorisant la prise de poids (tableau 5), et il faut en tenir compte dans le choix du traitement.
Tableau 5: Facteurs prédictifs pouvant entrainer une augmentation du poids (78)
Facteurs cliniques Facteurs démographiques
Choix du neuroleptique Age plutôt jeune
Premier épisode psychotique IMC initial plutôt faible
Cycle lent Surcharge pondérale dans l’anamnèse
personnelle/familiale
Traits psychotiques Groupes ethniques non blancs
Tendance à exagérer la consommation alimentaire en situation de stress
Consommation de cannabis
Les médecins sont également amenés à prescrire des antidépresseurs ou encore des thymorégulateurs dans certains cas. Les principaux antidépresseurs pouvant entraîner une augmentation de poids sont les tricycliques, la mirtazapine et la paroxétine (79). En ce qui concerne les thymorégulateurs, une prise de poids d’au moins 5 % survient chez 1/3 à 2/3 des patients traités par lithium et dans 1/4 à 1/2 des patients traités par anticonvulsivants (acide valproïque, carbamazépine…) (80).
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Dans un essai portant sur 5209 participants de l’étude Framingham, Fontaine et coll. ont évalué l’influence de la prise pondérale après traitement antipsychotique sur la mortalité, ainsi que sur l’apparition d’hypertension ou d’anomalies de la tolérance au glucose. Les auteurs ont conclu que la clozapine peut prévenir le suicide de 492 patients schizophrènes sur 100000. En revanche, l’augmentation de poids consécutive au traitement antipsychotique entraîne 416 décès supplémentaires, ce qui remettrait en cause la pertinence du traitement (81).
Parmi les symptômes bien étudiés, on trouve également les modifications indésirables du profil lipidique sanguin sous antipsychotiques (cholestérol total, cholestérol LDL, cholestérol HDL, triglycérides). Il semble que les différents antipsychotiques n’exercent pas tous la même influence sur le cholestérol total, le cholestérol HDL et les triglycérides. Par exemple, ce sont les substances généralement associées à la prise pondérale (olanzapine, clozapine) qui exercent l’influence la plus forte sur les triglycérides. Par ailleurs, certains antipsychotiques atypiques peuvent augmenter le risque de diabète chez les patients souffrant de troubles mentaux graves (82).
Jusqu'à présent les recommandations médicales n’ont pas vraiment réussi à modifier le comportement clinique. De nos jours, il est encore bien rare qu’un patient schizophrène fasse l’objet d’examens et de traitements en rapport avec les facteurs de risque cardiovasculaire.
4.3.
Surveillance des patients sous antipsychotiques
Depuis une quinzaine d’années, l’introduction des antipsychotiques atypiques ou de seconde génération a été largement promue en raison de leur efficacité clinique et des effets secondaires moins importants que ceux des neuroleptiques classiques, notamment sur le plan des effets extrapyramidaux.
Cependant, de nombreuses publications mettent en évidence l’association de leur emploi avec la survenue d’une prise pondérale, de diabète, de dyslipidémie (83-87). Ainsi, comme nous l’avons vu plus haut, les patients schizophrènes ont une prévalence plus élevée d’anomalies métaboliques, incluant l’obésité, le diabète et la dyslipidémie.
De multiples recommandations ont été publiées pour le suivi des patients traités par antipsychotiques devant le développement des anomalies métaboliques : six propositions de recommandations furent publiées entre 2004 et 2005 (83), (85), (88-92).
Il n’existe pas de consensus et ces publications successives présentent des différences entre les propositions d’évaluation et de suivi. Leurs objectifs restent, malgré tout, les mêmes : dépister les patients à risque métabolique et cardiovasculaire, justifiant une évaluation et un suivi de ces patients.
En 2010, l’Afssaps a élaboré de nouvelles recommandations sur le suivi cardio- métabolique des patients traités par antipsychotiques, en collaboration avec un groupe
36
d’experts comprenant des endocrinologues, diabétologues, spécialistes des lipides, psychiatres et pharmacologues (93). Ce sont les dernières recommandations en date. Nous allons les résumer ci-après.
4.3.1. Avant l’instauration du traitement : dépistage
Il est important d’effectuer un dépistage dès le premier contact avec le patient, avant d’initier tout traitement. Cette recherche doit se faire systématiquement par le prescripteur. Elle a pour but de mettre en lumière des troubles métaboliques préexistants et des facteurs exposant le patient au risque de développer des troubles cardio-métaboliques.
Ainsi pourra-t-on enregistrer suffisamment tôt les modifications de poids, de pression sanguine, de lipides sanguins et de glycémie, et juger plus facilement le risque cardiovasculaire dans la suite du traitement.
Il est donc recommandé :
- d’interroger le patient sur ses antécédents médicaux personnels et familiaux (hypertension artérielle, diabète, dyslipidémie, décès précoce d’origine cardiovasculaire dans la famille), sur les traitements en cours, particulièrement ceux pouvant interférer avec les métabolismes glucidique et lipidique ;
- d’interroger le patient sur son hygiène de vie : habitudes alimentaires, activité physique, consommation d’alcool, toxicomanie, tabagisme.
- de pratiquer des bilans clinique et biologique : pesée, calcul de l’IMC, mesure du périmètre ombilical, mesure de la pression artérielle à l’aide d’un brassard huméral adapté à la circonférence du bras, dosages à jeun du cholestérol (total, LDL, HDL), des triglycérides, et de la glycémie. (93)
Il est également primordial d’informer le patient et éventuellement son entourage (personne de confiance). Ils ont, en effet, droit à l’information comme tout autre patient. La nécessité du traitement, les avantages et l’exigence d’une bonne observance doivent être discutés avec le patient. Par ailleurs, il est indispensable de l’informer des effets secondaires du traitement. Cette information, aussi claire et simple que possible, doit inclure le risque de diabète ou d’intolérance au glucose, de prise pondérale, d’anomalies lipidiques et les mesures préventives à envisager : hygiène alimentaire, exercice physique...
37
4.3.2. Suivi sous traitement
La stratégie de la surveillance, pendant le traitement, dépend à la fois des facteurs de risque retrouvés avant l’instauration du traitement, des signes cliniques apparaissant pendant le traitement et du médicament antipsychotique instauré.
Plusieurs éléments doivent être surveillés (cf. tableau 6) :
- la prise pondérale : il est recommandé de contrôler le poids après 1 mois et 3 mois de traitement, puis trimestriellement. Cette surveillance pourra être plus fréquente si la prise de poids est rapide et importante. Une prise de poids de plus de 7%, surtout si elle est rapide, doit alerter le prescripteur.
- la glycémie : il est recommandé de doser la glycémie après 3 mois et 12 mois de traitement, puis annuellement. Le prescripteur doit interroger, dans l’intervalle, le patient sur la survenue éventuelle de symptômes évocateurs d’un diabète. Des dosages plus fréquents peuvent être nécessaires en fonction des données cliniques, des antécédents familiaux ou de la glycémie initiale.
- le bilan lipidique : la pratique d’un bilan lipidique (cholestérol total, cholestérol LDL, HDL, triglycérides) est recommandée 3 mois après l’instauration du traitement, puis après 5 ans en cas de bilan normal, ou plus fréquemment selon les données cliniques (prise de poids, diabète).
- la pression artérielle : il est recommandé de contrôler la pression artérielle après 3 mois de traitement puis une fois par an. La fréquence peut être plus importante si cliniquement indiquée.
38 Tableau 6 : Résumé des paramètres à surveiller (93)
T0 : avant le traitement, M1 : 1 mois après le début du traitement, M3 : 3 mois après le début du traitement
T0 M1 M3 Trimestriellement Annuellement Tous les
5 ans Poids et IMC × × × × Périmètre ombilical × Glycémie à jeun × × × Bilan lipidique × × × Pression artérielle × × ×
La survenue d’anomalies cliniques ou biologiques lors du suivi d’un traitement antipsychotique doit faire penser à un changement d’antipsychotique :
- en cas de prise de poids supérieur ou égal à 7 % du poids initial, on peut envisager une substitution par un autre antipsychotique moins délétère sur le plan métabolique ; - il faut toujours tenir compte du contexte psychiatrique et la question du meilleur
compromis entre le bénéfice espéré d’une molécule et les effets secondaires attendus devra toujours être soulevée (94).
Enfin, le médecin prescripteur, dans la mesure où il est à l’origine de la mise en place du traitement, est responsable des examens biologiques que ce soit concernant le bilan initial ou bien le suivi. Les dernières recommandations de l’Afssaps insistent sur la nécessité de développer une collaboration étroite entre psychiatre, médecin traitant et spécialistes, cardiologue et endocrinologue. De plus, la dimension psychiatrique prévalente des soins ne doit pas empêcher une évaluation physique initiale et régulière.
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5. Conclusion
Le syndrome métabolique est devenu un véritable problème de santé publique d’enjeu mondial. En effet, le phénomène touche 9 à 27 % de la population générale en fonction de la définition utilisée et du pays concerné (21), (47). Par ailleurs, il est responsable d’un risque cardiovasculaire accru ainsi que d’une augmentation du risque de diabète de type 2. Ces complications somatiques sont à l’origine d’une diminution de l’espérance de vie.
Il existe un problème majeur dans la prise en charge et le traitement des personnes atteintes de schizophrénie. En outre, la prévalence du syndrome métabolique est nettement plus élevée chez les patients schizophrènes que dans la population générale, pouvant atteindre les 41 % (48). La cause de ce syndrome métabolique chez les patients schizophrènes est multifactorielle : cause génétique, secondaire au mode de vie ou encore aux antipsychotiques.
Les patients atteints de pathologie mentale sévère telle que la schizophrénie ont un risque accru de morbidité et de mortalité par rapport à la population générale avec une réduction de l’espérance de vie de 15 à 30 ans, en rapport avant tout avec des évènements cardiovasculaires précoces (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral…).
Des recommandations sont à disposition des médecins concernant la prise en charge d’un syndrome métabolique mais également concernant la surveillance d’un patient sous antipsychotique. Cependant, face à cette prévalence élevée, nous pouvons être amenés à nous questionner sur le respect de ces recommandations et sur leur réelle application en pratique malgré leur importance capitale pour le patient schizophrène.
Cette problématique sera donc au centre de notre travail. Nous allons, dans un premier temps, effectuer une revue de la littérature sur la prévalence du syndrome métabolique. Dans un second temps, nous réaliserons une étude transversale qui nous permettra d’obtenir une valeur de prévalence du syndrome métabolique dans une population de patients schizophrènes suivis en ambulatoire mais également d’étudier si les psychiatres respectent les recommandations concernant la prise en charge du syndrome métabolique.
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Deuxième partie : Syndrome
métabolique : revue de la littérature
1. Objectif
L’objectif de cette revue de la littérature est de faire le point sur l’état des connaissances concernant le syndrome métabolique, dans des populations de sujets atteints de schizophrénie, et tout particulièrement sa prévalence.
2. Matériel et Méthodes
2.1.
Stratégie de recherche
Nous avons répertorié les articles recueillant les valeurs de la prévalence du syndrome métabolique dans des populations de sujets schizophrènes depuis 2003, c'est-à-dire depuis dix ans.
La recherche bibliographique a été faite sur Pubmed, sur la période de 2003 à mai 2013 inclus. Nous avons utilisé les mots clés : ((metabolic syndrome) AND schizophrenia) AND epidemiologic studies. Les articles extraits étaient exclusivement en anglais ou en français.
2.2.
Critères d’inclusion
Nous avons retenu les études observationnelles à l’exception des séries de cas. Ainsi les études sélectionnées étaient les études cas-témoin, les études de cohorte et les études transversales. Le schéma ci-dessous résume les différentes études existantes, les types d’étude retenus étant encadrés en rouge (cf. figure 8).
41 Figure 8 : Les différentes études épidémiologiques
Encadrés en pointillés : types d’études sélectionnées pour la revue de la littérature
Les études ne pouvaient être incluses qu’à la condition qu’elles apportaient une valeur de la prévalence du syndrome métabolique dans une population de schizophrènes. Dans le cas contraire, elles étaient exclues.
Le choix a été fait de s’intéresser uniquement aux études observationnelles et non aux études expérimentales pour plusieurs raisons. Afin d’expliquer ce choix, nous allons tout d’abord exposer l’intérêt des études observationnelles par rapport aux essais cliniques