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Syndrome métabolique chez les sujets schizophrènes: prévalence et analyse des pratiques

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Academic year: 2021

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HAL Id: dumas-01734287

https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01734287

Submitted on 14 Mar 2018

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Syndrome métabolique chez les sujets schizophrènes:

prévalence et analyse des pratiques

Anna Salaun

To cite this version:

Anna Salaun. Syndrome métabolique chez les sujets schizophrènes: prévalence et analyse des pratiques . Sciences du Vivant [q-bio]. 2014. �dumas-01734287�

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1 Année 2014

THESE DE

DOCTORAT en MEDECINE

DIPLOME D’ETAT

Par

Mme SALAUN Anna

Né(e) le : 03/12/1987 à : Bordeaux

Présentée et soutenue publiquement le 05/11/14

Syndrome métabolique chez

les sujets schizophrènes:

prévalence et analyse des

pratiques

Président Mr le Professeur WALTER Michel, Professeur de l’Université de Brest - Membres du Jury

Pr BOTBOL Michel : Professeur de l’Université de Brest Pr BRESSOLLETTE Luc : Professeur de l’Université de Brest

Dr LE GALUDEC Mickaël : Directeur de Thèse, Praticien Hospitalier au Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest

Dr DUVAL Françoise : Praticien Hospitalier au Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest.

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7

Remerciements

A Monsieur le Professeur Michel WALTER,

je vous remercie de présider cette thèse et de m’accorder l’honneur de juger ce travail. Je tiens également à vous remercier pour votre enseignement lors de mon passage dans vos services hospitaliers.

A Monsieur le Professeur Michel BOTBOL, je vous remercie d’avoir accepté de consacrer du temps à examiner et juger ce travail.

A Monsieur le Professeur Luc BRESSOLLETTE, que je remercie tout particulièrement d’avoir accepté de participer à mon jury de thèse bien que la psychiatrie reste une spécialité relativement éloignée de la sienne.

A Mickaël LE GALUDEC, je te remercie d’avoir accepté d’encadrer cette thèse. Je te remercie pour ta rigueur scientifique, ta disponibilité, ta patience, ta réactivité et tes nombreux conseils. Tu m’as énormément appris au cours de ce travail mais également dans le service Ar Brug.

A Françoise DUVAL, pour tes conseils avisés qui m’ont énormément aidé dans ma pratique et m’ont permis de prendre de la distance.

A l’équipe d’Al Lann 1, pour les bons moments passés ensemble, pour leur accueil mais aussi pour ce départ mémorable. Vous êtes une équipe exceptionnelle.

A Cathy, pour son aide lors de la réalisation de l’étude. Je te remercie pour ton soutien tout au long de ce travail.

A Jean-Michel, je te remercie d’avoir été présent lors de mon arrivée en psychiatrie. Tu m’as fait apprécier le travail en équipe.

A Idris, je te remercie pour ton amour, ta présence de tous les jours, ta patience, ton calme et ton aide.

A mes parents, sans qui je n’en serais pas là et ce malgré les difficultés que nous avons traversé.

A mes grands-parents, je vous remercie pour votre soutien tout au long de mes études.

A mes frères, Fanch et Colin, qui sont toujours présents malgré la distance.

A Pinar pour son amitié indéfectible malgré les années, à Alexia pour son amitié si précieuse, à Sasa pour nos sorties mémorables,

(9)

8

Table des matières

Introduction ... 12

Première partie : Contexte ... 13

1. Définitions ...13

1.1 Historique ...13

1.2 Définitions cliniques : vers un consensus ...14

1.2.1 Définitions de l’OMS(1999)...15

1.2.2 Définition de l’EGIR (2001) ...15

1.2.3 Définition de NCEP ATP III (2003) ...15

1.2.4 Définition de l’AACE (2003) ...16

1.2.5 Définitions de la FID et de l’AHA/NHLBI (2005) ...16

2. Risques associés au syndrome métabolique ...18

2.1 Surpoids et obésité ...18 2.2 Dyslipidémies ...18 2.3 Hypertension artérielle ...19 2.4 Diabète de type 2 ...19 2.5 Risque cardiovasculaire ...20 2.6 Autres pathologies ...22

3. Conduite à tenir/ Recommandations...23

3.1 Prise en charge non médicamenteuse ...23

3.2 Prise en charge médicamenteuse ...24

3.2.1 Obésité ...24 3.2.2 Dyslipidémies ...25 3.2.3 Hypertension artérielle ...26 3.2.4 Diabète de type 2 ...27 3.2.5 Conclusion ...29 4. Population schizophrène ...29 4.1 Données épidémiologiques...30

4.2 Population à risque cardiovasculaire ...32

4.2.1 Cause génétique ...32

4.2.2 Mode de vie ...32

(10)

9

4.3 Surveillance des patients sous antipsychotiques ...35

4.3.1 Avant l’instauration du traitement : dépistage ...36

4.3.2 Suivi sous traitement ...37

5. Conclusion ...39

Deuxième partie : Syndrome métabolique : revue de la littérature ... 40

1. Objectif ...40

2. Matériels et Méthodes ...40

2.1 Stratégie de recherche ...40

2.2 Critères d’inclusion ...40

2.2.1 Intérêt des études observationnelles par rapport aux essais cliniques randomisés41 2.2.2 Problématique du syndrome métabolique ...43

2.3 Données extraites ...45

3. Résultats ...46

3.1 Prévalence et caractéristiques du syndrome métabolique ...50

3.1.1 Prévalence élevée ...50

3.1.2 Selon les définitions ...51

3.1.3 Moins de trois critères ...51

3.1.4 Selon le site de mesure du tour de taille ...52

3.1.5 Selon le diagnostic psychopathologique ...52

3.2 Facteurs de risque associés au syndrome métabolique ...53

3.2.1 Facteurs sociodémographiques ...53

3.2.2 Facteurs cardiovasculaires et métaboliques ...53

3.2.3 Facteurs en lien avec la maladie ...54

3.2.4 Facteurs biochimiques ...54

3.3 Origine intrinsèque et génétique au syndrome métabolique ...55

3.4 Antipsychotiques et syndrome métabolique ...56

3.4.1 Les antipsychotiques : abord général ...56

3.4.2 En fonction des antipsychotiques ...56

3.5 Analyse des pratiques et respect des recommandations ...60

4. Discussion ...62

Troisième partie : Etude personnelle ... 67

1. Objectif ...67

2. Matériels et Méthodes ...68

(11)

10

2.1.1 Type d’étude ...68

2.1.2 Critères d’inclusion et d’exclusion ...68

2.1.3 Recueil des données ...68

2.2 Analyse statistique ...69

3. Résultats ...69

3.1 Caractéristiques de la population ...69

3.2 Syndrome métabolique ...73

3.3 Analyse des pratiques et respect des recommandations ...75

4. Discussion ...75

Quatrième partie : Conclusion ... 78

Références bibliographiques ... 79

(12)

11

Abréviations

AACE: American Association of Clinical Endocrinology

AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé

AHA/NHALBI: American Heart Association/ National Heart, Lung and Blood Institute AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament AP : Antipsychotique

ATCD : antécédents

EASO: European Association for the Study of Obesity EGIR: European Group for the study of Insulin Resistance FID: Fédération Internationale des Diabétiques

HAS : Haute Autorité de Santé HDL: High Density Lipoprotein IMC : indice de masse corporelle IOTF: International Obesity Task Force LDL: Low Density Lipoprotein

MINI : Mini-Mental State Examination

MTHFR : enzyme méthylènetétrahydrofolate réductase

NCEP ATP III: National Cholesterol Education Program-Third Adult Treatment Panel NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey

OMS : Organisation Mondiale de la Santé PA: pression artérielle

SFH : Société Française d’Hypertension Artérielle Sd met : Syndrome métabolique

(13)

12

Introduction

De nos jours, les maladies cardiovasculaires représentent l’une des principales causes de mortalité dans les pays industrialisés en raison d‘une augmentation de la prévalence des différents facteurs de risque cardiovasculaires. Une tendance à l’association chez un même individu de plusieurs anomalies métaboliques a été observée, donnant naissance au concept de syndrome métabolique (Sd met).

Les patients atteints de pathologies mentales sévères, telle que la schizophrénie, ont un risque accru de morbidité et de mortalité par rapport à la population générale, avec une réduction de l’espérance de vie de 15 à 30 ans, en lien tout particulièrement avec des évènements cardiovasculaires précoces (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde…). Ainsi, les pathologies cardio-vasculaires représentent la première cause de mortalité chez les sujets schizophrènes.

Ce constat nous amène à nous questionner sur les causes d’une prévalence si importante de syndrome métabolique dans cette population vulnérable ainsi qu’à sa prise en charge.

Ainsi, dans une première partie, nous avons abordé le syndrome métabolique d’un point de vue théorique en reprenant les définitions, les risques associées ainsi que les conduites à tenir.

Dans une seconde partie, nous avons effectué une revue de la littérature concernant le syndrome métabolique dans la population des sujets schizophrènes.

Enfin, dans une dernière partie, nous avons réalisé une étude clinique dans le but d’obtenir la prévalence du syndrome métabolique dans une population de sujets schizophrènes suivis en ambulatoire mais également dans le but d’étudier la qualité du diagnostic de ce syndrome et de sa prise en charge par les psychiatres traitants.

(14)

13

Première partie : Contexte

1. Définitions

1.1.

Historique

Kylin décrit pour la première fois le syndrome métabolique en 1923 (1). Il évoque alors un syndrome regroupant l’hypertension artérielle, l’hyperuricémie et l’hyperglycémie.

C’est une vingtaine d’années plus tard, en 1947, que Vague se penche à nouveau sur ce concept. Il associe pour la première fois l’obésité androïde au développement du diabète, de l’hypertension, de la goutte et de l’athérosclérose (2-4).

La relation entre ce syndrome et l’insuline n’a pu être évoquée qu’en 1985, grâce à Modan et al. : l’hypersinsulinémie représente, selon eux, un lien entre l’hypertension artérielle, l’obésité et la diminution de la tolérance au glucose (5).

Le concept de syndrome X est envisagé par Reaven en 1988, dans le but de décrire le regroupement de différentes anomalies métaboliques (hyperinsulinisme, désordres glucidiques, hypo-HDLémie, hypertriglycéridémie) et cardiovasculaires chez un même sujet (6). L’obésité fut rajoutée dans un second temps par Reaven en 1995.

En 1989, Kaplan renomme ce concept « The Deadly Quartet », défini par la combinaison d’une obésité tronculaire, d’une diminution de tolérance au glucose, d’une hypertriglycéridémie et d’une hypertension artérielle (7).

C’est quelques années plus tard que le phénomène d’insulinorésistance est évoqué, notamment par Ferrannini et al. (8). Haffner montre que le syndrome X est corrélé, entre autre, à des concentrations d’insuline élevées précédant l’apparition des différents désordres métaboliques (9). Il établit ainsi le lien entre syndrome X et insulinorésistance.

Le syndrome métabolique est plus justement appelé syndrome d’insulinorésistance, syndrome (pluri-) métabolique ou syndrome cardiovasculaire métabolique, suivant que l’on s’intéresse prioritairement à sa cause présumée (l’insulinorésistance), à son phénotype (la combinaison de plusieurs anomalies métaboliques) ou à ses conséquences (les complications cardiovasculaires, en particulier coronariennes).

De nombreuse études se sont intéressées par la suite à ce syndrome et ont pu confirmer son étroite relation avec la morbimortalité cardiovasculaire.

(15)

14

1.2.

Définitions cliniques : vers un consensus

En 1988, Reaven se contente de décrire le syndrome X sans proposer de définition précise. C’est seulement en 1999 que la première définition officielle du syndrome métabolique est proposée par un groupe de travail de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), suivie en 1999 par l’European Group for the study of Insulin Resistance (EGIR) et en 2001 par le National Cholesterol Education Program-Third Adult Treatment Panel (NCEP ATP III). En 2003, l’American Association of Clinical Endocrinology (AACE) rédige un rapport dans lequel le syndrome métabolique est défini de façon large et floue, estimant qu’aucune preuve scientifique ne permet de fixer des seuils précis (10). Les définitions les plus récentes sont celles de la Fédération Internationale des Diabétiques (FID, 2005) et l’American Heart Association/ National Heart, Lung and Blood Institute (AHA/NHLBI, 2006).

Malgré le nombre important de définitions existantes, les deux principales définitions consensuelles (OMS et NCEP ATP III) s’accordent sur les composantes importantes du syndrome métabolique : la dyslipidémie et l’hypertension artérielle. (cf. figure 1).

Figure 1 : Comparaison des deux principales définitions utilisées pour le syndrome métabolique

(16)

15

1.2.1. Définition de l’OMS (1999)

L’OMS a rédigé sa première définition du syndrome métabolique à des fins épidémiologiques et cliniques. En mettant en avant cette première définition, l’OMS appelait la communauté scientifique à valider celle-ci et à apporter de plus amples données afin de mieux préciser les composantes et les seuils cliniques à privilégier.

Cette définition est basée sur l’hypothèse selon laquelle l’insulinorésistance est la composante essentielle du syndrome métabolique. Un individu est porteur d’un syndrome métabolique en présence d’un diabète de type 2, d’une intolérance au glucose et/ou d’une insulinorésistance en plus de la présence d’au moins deux autres composantes suivantes : obésité, dyslipidémie, hypertension artérielle et micro albuminurie (cf. tableau 1).

1.2.2. Définition de l’EGIR (2001)

Le groupe européen EGIR rédige une modification de la définition de l’OMS en 2001 qui s’applique aux personnes n’ayant pas de diabète.

Le syndrome métabolique est défini par ce groupe comme l‘association d‘une hyperinsulinémie à jeun à deux ou plus des facteurs suivants : glycémie à jeun élevée, Pression Artérielle (PA) élevée, dyslipidémie et/ou obésité abdominale (cf. tableau 1).

L‘obésité est mesurée grâce au tour de taille, plus révélateur de la masse grasse abdominale et donc des risques cardiovasculaires que le rapport : tour de Taille/tour de Hanche (T/H) utilisé par l‘OMS (11). De plus, la microalbuminurie n‘est plus incluse dans la définition de l‘EGIR et n‘apparaîtra plus dans les versions suivantes.

1.2.3. Définition du NCEP ATP III (2003)

Le groupe de travail américain NCEP-ATP III s’intéresse également à l’établissement d’une définition dans le but principal de prévenir les évènements cardiovasculaires.

Cette définition prend en compte l‘association d‘une PA élevée, d‘une hypertriglycéridémie, d‘un HDL-C bas, d‘une obésité et d‘une glycémie élevée, tout comme la définition de l’OMS et de l’EGIR. Ce sont cependant les seuls points communs entre ces trois définitions.

Le diagnostic du syndrome métabolique peut être déterminé lorsqu‘au moins trois des cinq paramètres sont présents chez une personne. Cette définition est davantage orientée sur des paramètres cliniques et met donc l’accent notamment sur l’obésité abdominale avec une valeur minimale plus élevée du tour de taille par rapport à la définition de l‘EGIR. Les seuils de PA, de HDL-C et de triglycérides sont revus à la baisse et permettent d‘intégrer davantage de personnes dans le syndrome métabolique (cf. tableau 1).

Cette définition reste la plus utilisée dans le cadre de la recherche du fait de son caractère consensuel.

(17)

16

1.2.4. Définition de l’AACE (2003)

En 2003, l’AACE publie une autre définition du syndrome métabolique (12). Cependant, celle-ci est peu utilisée car le diagnostic se base sur le jugement clinique plutôt que sur le nombre de critères rencontrés (cf. tableau 2)

1.2.5. Définitions de la FID et de l’AHA/NHLBI (2005)

En 2005, la FID propose une définition n'exigeant pas l'évaluation d'une résistance à l'insuline, comme suggéré par le NCEP-ATPIII. Toutefois, la présence d'une obésité abdominale doit être une composante essentielle dans le syndrome métabolique. La présence de deux autres composantes, parmi les mêmes que celles proposées par le NCEP-ATPIII, est suffisante pour diagnostiquer le syndrome métabolique.

En 2005, l’AHA/NHLBI a publié un rapport appuyant une seconde fois la définition du NCEP-ATPIII révisé de 2004. Ce rapport ne va pas dans le sens de la définition de la FID concernant la présence d'une obésité abdominale comme critère essentiel au diagnostic du syndrome métabolique puisque certaines personnes pouvaient présenter d'autres critères du syndrome métabolique malgré l'absence d'obésité abdominale selon les seuils proposés par la FID (13).

Un consensus entre la FID, l'AHA/NHLBI, l'OMS, l’International Atherosclerosis Society et l’International Association for the Study of Obesity a été publié en 2009 (14). Ce consensus a mené à une révision de la définition de la FID où maintenant l'obésité abdominale n'est plus indispensable au diagnostic du syndrome métabolique.

Finalement, malgré des contradictions au cours de l’établissement d’une définition claire du syndrome métabolique, ces différents groupes d’experts s’accordent sur le fait que le syndrome métabolique se caractérise par la présence d’une obésité abdominale, d’une résistance à l’insuline, d’une dyslipidémie ainsi que d’une pression artérielle élevée.

Cependant, la diversité de ces définitions limite l’évaluation et les comparaisons des populations atteintes d’un syndrome métabolique freinant ainsi les analyses épidémiologiques.

(18)

17

Tableau 1 : Critères de définitions du syndrome métabolique

OMS : Organisation mondiale de la santé

EGIR: European Group for the Study of Insulin Resistance

NCEP-ATP III: National Cholesterol Education Program-Third Adult Treatment AACE: American Association of Clinical Endocrinology

FID: Fédération Internationale des Diabétiques

AHA/NHLBI: American Heart Association/ National Heart, Lung and Blood Institute DT2: Diabète de type 2

TGY : Triglycérides, T/H : rapport taille/hanche, H : homme, F : femme.

Critères OMS (1999) EGIR (2001)

NCEP-ATP III (2003) AACE (2003) FID (2005) AHA/N HLBI ou NCEP modifiée (2005) Insulinorésistance Intolérance au glucose

Ou glycémie post prandiale anormalement élevée Ou diminution d’insulinosensibilité Ou D2T Protéinémie>75e percentile Non nécessaire Intolérance au glucose Ou glycémie post prandiale anormalement élevée Non nécessaire Non nécessaire Mensurations (tour de taille) Rapport T/H: H>0.9, F>0.85 Ou IMC>30 kg/m² H ≥ 94 cm F ≥ 80 cm H≥ 102 cm F ≥ 88 cm IMC ≥ 25 kg/m² Tour de taille selon origine ethnique et sexe H ≥ 102 cm F ≥ 88 cm Bilan lipidique HDL-C < 0,9 mmol/l (H) < 1 mmol/l (F) Et/ou TGY > 1,7 mmol/l

HDL-C < 1 mmol/l ou TGY > 2 mmol/l HDL-C < 1,03 mmol/l (H) < 1,29 mmol/l (F) Et TGY > 1,7 mmol/l HDL-C < 1,03 mmol/l (H) < 1,29 mmol/l (F) ou traitement Et TGY > 1,7 mmol/l ou traitement Glycémie Intolérance au glucose

Ou glycémie post prandiale anormalement élevée Ou DT2 Glycémie à jeun ≥ 110 mg/dl Glycémie à jeun ≥ 110 mg/dl Intolérance au glucose Ou glycémie post prandiale anormalement élevée (pas DT2) Glycémie à jeun ≥ 100 mg/dl ou diabète de type 2 Glycémie à jeun ≥ 100 mg/dl Ou traitement hypoglycé miant Pression artérielle (PA) Pression artérielle ≥ 140/90mmHg ou traitement Pression artérielle ≥ 140/90mmHg ou traitement Pression artérielle ≥ 130/85mmHg ou traitement Pression artérielle Systolique ≥ 130 mmHg Diastolique ≥ 85mmHg ou traitement Autre Microalbuminurie :

Taux d’excrétion urinaire > 20µg/min ou albumine/créatine >30mg/g Critères de diagnostic Intolérance au glucose Ou insulinorésistance Ou D2T + 2 autres critères Hyperinsulinémie (sans D2T) + 2 critères Au moins 3 critères Intolérance au glucose Ou glycémie post prandiale anormalement élevée + 1 autre critère Obésité abdominal e + 2 critères 3 critères

(19)

18

2. Risques associés au syndrome métabolique

Les composantes du syndrome métabolique (obésité, dyslipidémie, hypertension…) ont des origines variées et bien souvent multifactorielles où interfèrent âge, sexe, facteurs génétiques mais aussi environnementaux (sédentarité, tabac, alimentation...). Les causes du syndrome métabolique sont donc également multifactorielles. De plus, elles interfèrent les unes avec les autres.

Quant aux conséquences du syndrome métabolique, elles sont essentiellement de deux ordres : une augmentation du risque cardiovasculaire (morbidité et mortalité) et une augmentation du risque de diabète de type 2.

2.1.

Surpoids et obésité

Le surpoids est défini par un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 25 et 29.9 kg/m². Une personne atteinte d’obésité présente un IMC égal ou supérieur à 30 kg/m².

Une étude de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHAES) a été réalisée aux Etats-Unis entre 1999 et 2002. Dans la population générale, la prévalence du surpoids et de l’obésité combinés était de 65 %, celle de l’obésité seule était de 30 % (15).

Dans les pays européens, les données de l’International Obesity Task Force (IOTF) et de l’European Association for the Study of Obesity (EASO) publiées en 2002 montrent que 40-50% des hommes et 25-40% des femmes ont un surpoids et 20% des hommes et 10-20% des femmes sont obèses (16).

De nombreux facteurs sont associés à un risque élevé de surpoids et d’obésité. On retrouve, entre autres, des facteurs sociodémographiques comme l’âge (risque accru entre 20 et 60 ans), le sexe (sexe féminin plus touché), l’ethnicité (risque plus élevé pour la population afroaméricaine) ou encore le statut socio-économique (risque accru dans les couches défavorisées et pauvres).

2.2.

Dyslipidémies

Le syndrome métabolique est caractérisé par une très grande fréquence des anomalies lipidiques (17, 18). On observe des anomalies quantitatives et qualitatives des lipides (19), (20). Les principales anomalies quantitatives sont l’hypertriglycéridémie et la baisse du HDL-cholestérol. Les anomalies qualitatives comprennent essentiellement des VLDL de grandes tailles, un enrichissement des LDL et HDL en triglycérides et une oxydation des LDL. Toutes ces anomalies quantitatives et qualitatives sont athérogènes.

Les principales anomalies lipidiques observées au cours du syndrome métabolique sont reportées dans le tableau 2.

(20)

19

Tableau 2 : Principales anomalies des lipoprotéines au cours du syndrome métabolique

VLDL: Very Low Density Lipoprotein LDL: Low Density Lipoprotein HDL: High Density Lipoprotein

Lipoprotéine Taux plasmatiques Anomalies cinétiques Anomalies qualitatives

VLDL ↗ ↗ Production ↗ VLDL (grande taille)

LDL Normal LDL petites et denses

Riches en TGY ↗ Oxydation

HDL ↗ ↗ Catabolisme Riches en TGY

2.3.

Hypertension artérielle

Selon l’OMS, l’hypertension artérielle se définit par des pressions artérielles systolique et diastolique strictement supérieures, respectivement, à 140 mmHg et 90 mmHg.

Selon les travaux de l’étude DESIR (Data from an Epidemiological Study on the Insulin Resistance syndrome), 69% des sujets qui présentent un syndrome métabolique sont hypertendus (21).

Des caractéristiques cliniques individualisent l'hypertension métabolique. Son début se situe à la cinquantaine et le surpoids est un élément quasi constant. Les mécanismes qui associent l'hypertension artérielle au syndrome métabolique sont probablement plus dépendants des effets de l'obésité que de l'insulinorésistance (22).

2.4.

Diabète de type 2

L’une des complications majeures du syndrome métabolique est la survenue d’un diabète de type 2 et de ses complications propres.

Le syndrome métabolique semble être un bon indicateur d’un stade prédiabétique. De plus, l’insulinorésistance est la principale caractéristique du pré-diabète, et la déficience en sécrétion d’insuline est la cause physiopathologique du diabète de type 2. On comprend donc que la présence du critère d’hyperinsulinémie ou d’hyperglycémie à jeun est prédictif de la survenue d’un diabète de type 2, qu’il y ait syndrome métabolique ou non.

Cependant, Raeven constate que la plupart des patients diabétiques ont présenté une insulinorésistance et un syndrome métabolique avant l’apparition de leur diabète (23). En effet, une insulinorésistance, une hyperinsulinémie, une dyslipidémie et une obésité précèdent l’apparition du diabète de type 2 dans 75 à 85% des cas (24).

(21)

20

Une étude réalisée par Sattar et al. en 2003, met en évidence le fait que le risque de diabète dépend du nombre de facteurs de risque du syndrome métabolique (25). Sur cinq ans, le risque de diabète varie de 2% à 12% (cf. figure 2).

Figure 2 : Syndrome métabolique dans l’étude WOSCOP : incidence du diabète par rapport au nombre de facteurs de risque du syndrome métabolique (25)

En 2005, une revue d’études prospectives a montré que le syndrome métabolique contribuait à plus de 52% au risque de développer un diabète de type 2 (26).

Dans l’étude de cohorte Framingham, la présence du syndrome métabolique au début de l’étude s’impose également comme un prédicteur puissant du diabète de type 2, avec une contribution de 62% chez les hommes et de 47% chez les femmes (27).

Un peu plus tard, en 2006 puis en 2008, différents auteurs ont évalué un risque de survenue du diabète de type 2 multiplié par cinq chez les individus porteurs d’un syndrome métabolique (28, 29). Cependant, le risque dépend de la population étudiée ainsi que de la définition utilisée.

2.5.

Risque cardiovasculaire

Un certain nombre d’études confirment le lien existant entre le syndrome métabolique et les troubles cardiovasculaires.

En effet, le syndrome métabolique double le risque de développer des maladies cardiovasculaires (30) ; plus le nombre de composants du syndrome présents chez une personne est important, plus le risque est élevé (31, 32). L’étude WOSCOP, va également dans ce sens (cf. figure 3).

(22)

21

Figure 3 : Syndrome métabolique dans l’étude WOSCOP: taux de décès d’origine coronarienne ou d’infarctus du myocarde non mortels par rapport au nombre de facteurs de risque du syndrome métabolique(25)

Cette augmentation du risque de maladies cardiovasculaires a été bien montrée dans une étude finlandaise (33), en 2002, qui a suivi des patients atteints ou non du syndrome métabolique pendant douze ans pour vérifier l’incidence de mortalité cardiovasculaire dans les deux groupes. Le risque relatif de mortalité cardiovasculaire était 3,55 fois plus grand chez les patients atteints du syndrome métabolique que chez ceux qui n’en souffraient pas (cf. figure 4).

Figure 4 : Mortalité d’origine cardiovasculaire chez les hommes atteints ou non d’un syndrome métabolique (33)

Plus récemment, une étude menée sur une large cohorte française de 39998 hommes et 20756 femmes qui ont été examinés au Centre des Enquêtes Préventives et Cliniques de 1999 à 2002 montre que l’existence d’un syndrome métabolique était associée à un sur-risque de mortalité totale de 30 à 79 % (selon la définition du syndrome métabolique utilisée). La triade la plus péjorative était l’association chez un individu d’un tour de taille supérieur à la normale, d’une glycémie élevée et d’une pression artérielle élevée ou d’une hypertriglycéridémie (34).

(23)

22

2.6.

Autres pathologies

Pannier et al. (35) ont réalisé l’étude SYMFONIE de 1997 à 2002 sur une population de 101 697 hommes et femmes, âgés de 18 à 80 ans. La consommation de tabac, l'activité physique, les antécédents médicaux, et la consommation d'alcool ont été évalués en utilisant un questionnaire d’auto-évaluation. Des échelles de dépression et d’évaluation du stress ont également été remplies. La capacité respiratoire et l’état bucco-dentaire ont fait l’objet d’un examen médical.

Ainsi, l’étude montre que les taux de Gamma-GT, ALAT et ASAT sont plus élevés en présence du syndrome métabolique (quelle que soit la consommation d’alcool), dans les deux sexes, ce qui atteste d’une dégradation de la fonction hépatique plus importante que la fonction physiologique.

De même, les scores de stress, dépression et anxiété sont significativement plus élevés chez les patients qui présentent un syndrome métabolique. Concernant l’état de santé dentaire, on constate une inflammation et une augmentation de la plaque dentaire chez les individus atteint du syndrome métabolique.

De plus, les personnes atteintes de ce syndrome sont significativement plus sédentaires. En revanche, aucun lien n’a pu être démontré entre la consommation de tabac et le syndrome métabolique. Ont également été observées une pression pulsée augmentée (montrant une forte rigidité artérielle), une accélération du rythme cardiaque et une augmentation des indices inflammatoires tels que le nombre de leucocytes ou le niveau d’immunoglobulines.

D’autres pathologies semblent également être reliées au syndrome métabolique (36) ; il serait associé :

- à une augmentation du risque de déclin cognitif et de démence d’origine vasculaire ; - à une augmentation du risque de cancer, notamment du cancer colorectal (chez les hommes) ;

- à un risque accru de stéatose hépatique non alcoolique (NASH) : la masse grasse s’accumule dans le foie ;

- à l’incidence de l’hypogonadisme chez les hommes, qui est lui-même un facteur de risque du syndrome métabolique ;

- au syndrome des ovaires polykystiques, caractérisé par une anovulation, un excès d’androgènes et une insulinorésistance ;

- au syndrome d’apnée du sommeil, conséquence de l’obésité ;

- aux lipodystrophies, caractérisées par une répartition anormale de la graisse : diminution du tissu adipeux, augmentation des dépôts ectopiques de graisse, et une insulinorésistance sévère ;

- à des maladies microvasculaires (rétinopathies) ; - à la ménopause …

Pour conclure concernant les risques associés au syndrome métabolique, on peut retenir que le syndrome métabolique est corrélé avec l’augmentation du risque d’évènement cardiovasculaire et de diabète de type 2 (surtout s’il y a obésité viscérale), mais également qu’il est le reflet d’une détérioration progressive et insidieuse de l’état de santé général du sujet (inflammation latente, stress, dépression, surpoids …).

(24)

23

3. Conduite à tenir / Recommandations

La prise en charge du syndrome métabolique fait appel à une approche globale des critères de la définition du syndrome mais aussi individuelle de la personne au sein d’une population.

La conduite à tenir peut se définir en deux temps. Un premier temps consacré au dépistage du syndrome et qui doit être réalisé dans la population générale. La deuxième étape concerne la prise en charge thérapeutique en elle-même du syndrome métabolique

Celle-ci peut être séparée en deux étapes. La première consiste en une modification profonde des habitudes alimentaires et de l’hygiène de vie du patient, par l’application de règles hygiéno-diététiques. La deuxième comprend la prise en charge thérapeutique de chaque composante du syndrome métabolique, principalement médicamenteuse.

Suite au dépistage de ce syndrome métabolique, le traitement de première intention consiste en la mise en place de règles hygiéno-diététiques qui devront être maintenues tout au long du traitement. Les différentes anomalies définissant le syndrome métabolique ne sont le plus souvent résolutives que par une thérapie médicamenteuse. Cependant, quelle que soit l’anomalie, son traitement doit être associé aux mesures alimentaires et hygiéno-diététiques.

3.1.

Prise en charge non médicamenteuse

Les mesures hygiéno-diététiques constituent la priorité dans la prise en charge des patients (37). Elles consistent en la mise en place d’un régime alimentaire et d’une activité physique régulière.

Concernant le régime alimentaire, la déclaration scientifique de l’AHA (American Heart Association) sur la prise en charge du syndrome métabolique propose d’adopter en plus de la restriction calorique totale qui permet de réduire la masse grasse, un régime alimentaire de meilleure qualité pour réduire les effets athérogènes de certains aliments (13). Celui-ci devra avoir une faible teneur en acide gras, en sodium, en sucres simples et contenir davantage de légumes, de grains entiers et de fruits.

La pratique d’une activité physique doit être régulière et maintenue au long cours. Les recommandations de l’OMS pour les adultes de 18 à 64 ans sont les suivantes (38) :

- Les adultes âgés de 18 à 64 ans devraient pratiquer au moins, au cours de la semaine, 150 minutes d’activité d’endurance d’intensité modérée ou au moins 75 minutes d’activité d’endurance d’intensité soutenue, ou une combinaison équivalente d’activité d’intensité modérée et soutenue.

- L’activité d’endurance devrait être pratiquée par périodes d’au moins 10 minutes. - Pour pouvoir en retirer des bénéfices supplémentaires sur le plan de la santé, les adultes devraient augmenter la durée de leur activité d’endurance d’intensité modérée de façon à atteindre 300 minutes par semaine ou pratiquer 150 minutes par semaine d’activité d’endurance d’intensité soutenue, ou une combinaison équivalente d’activité d’intensité modérée et soutenue.

(25)

24

- Des exercices de renforcement musculaire faisant intervenir les principaux groupes musculaires devraient être pratiqués au moins deux jours par semaine.

L’objectif concernant le poids est une perte de 5 à 7% du poids corporel. Les études ont montré qu’une diminution de 5 % à 10 % du poids corporel total ainsi que la pratique régulière d’activité physique pendant 30 à 45 minutes au moins trois fois par semaine, sur une période de trois à six mois, associées à des visites de maintien, amélioraient nettement l’insulinorésistance et l’ensemble des composantes du syndrome métabolique (hypertension, taux élevé de cholestérol HDL) (39).

Il est toutefois essentiel de ne pas proposer trop de changements à la fois. Une augmentation de l’activité physique est généralement une action très payante chez le sujet présentant un syndrome métabolique. Dans certains cas, même si le patient ne perd pas de poids, il peut obtenir une amélioration de son profil métabolique et cardiovasculaire.

Il est généralement nécessaire d’accorder une période d’environ six mois au patient pour modifier ses habitudes de vie. Idéalement, il est bon de le revoir au moins une fois à mi-chemin pour mesurer sa pression artérielle, son poids et son tour de taille et pour l’interroger sur la démarche qu’il a entreprise et sur les résultats obtenus. S’il a apporté des changements importants à son mode de vie, il est possible de refaire son bilan sanguin pour avoir une idée d’ensemble de ses paramètres. Si, en revanche, il n’a pas réellement modifié ses habitudes, il apparaît alors nécessaire de se fixer des objectifs concrets pour passer à l’action.

3.2.

Prise en charge médicamenteuse

Aucun traitement médicamenteux ne doit être débuté avant d’avoir accordé environ six mois au patient pour qu’il travaille sur ses habitudes de vie. Si, après six mois, les anomalies métaboliques se sont peu améliorées, soit parce que le patient a des difficultés à changer ses habitudes, soit parce que la réponse obtenue est insuffisante, la prescription de certains médicaments pour traiter la dyslipidémie, l’hypertension artérielle ou la glycémie anormale est indiquée.

Il est toutefois très important que le patient maintienne son effort concernant les mesures hygiéno-diététiques.

3.2.1. Obésité

Cela fait maintenant de nombreuses années que les médicaments traitant le surpoids et l’obésité ont fait leur apparition sur le marché du médicament. Malheureusement, souvent détournés de leur usage thérapeutique dans un but purement esthétique, nombre de médicaments se sont vus retirées leur Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) dans les décennies précédentes. Ainsi, il subsiste très peu de médicaments réservées au traitement de l’obésité, et ceci principalement en raison d’une balance bénéfice/risque insatisfaisante. Il ne reste aujourd’hui sur le marché français que l’orlistat (Xenical®, Alli®).

Depuis la commercialisation de l'orlistat, l'analyse des données internationales de pharmacovigilance a conduit l'Agence européenne du médicament à émettre une mise en

(26)

25

garde contre le risque de survenue de pancréatite (décembre 2009). Plus récemment, l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) a alerté les professionnels de santé du risque d'atteintes hépatiques rares, mais graves, rapportées chez des patients traités par orlistat. Dans l'attente des résultats de la réévaluation du rapport bénéfice/risque d'orlistat, l'ANSM recommande aux médecins d'informer les patients de ce risque, ainsi que de la nécessité de l'arrêt immédiat de tout traitement en cas de signe d'atteinte hépatique (septembre 2011). Pour la Haute Autorité de Santé (HAS), au regard de l'efficacité modeste de l'orlistat, de ses effets indésirables, notamment digestifs, et des interactions médicamenteuses (entre autres avec les anticoagulants et les contraceptifs oraux), sa prescription n'est pas recommandée.

3.2.2. Dyslipidémies

La dyslipidémie peut correspondre à l’existence des anomalies suivantes isolées ou associées :

- LDL-cholestérol : < 1,00 g/l optimale, 1,00-1,29 g/l presque optimale, 1,30-1,59 g/l limite haute, 1,60-1,89 g/l haute, 1,90 g/l très haute

- Cholestérol total : 2,00 g/l souhaitable, 2,00-2,39 g/l limite haute, ≥ 2,40 g/l haute

- HDL-cholestérol : < 0,40 g/l (homme) basse, < 0,50 g/l (femme) basse, > 0,60 g/l haute

- Triglycérides : < 1,50 g/l souhaitable, > 1,50 g/j haute.

En cas de valeurs dans la limite haute de LDL-cholestérol ou de triglycérides, des mesures hygiéno-diététiques doivent être recommandées dans un premier temps. En cas de valeurs hautes ou très hautes de LDL-cholestérol ou de triglycérides, un avis spécialisés sera pertinent afin de décider de la mise en place et du suivi du traitement hypolipémiant.

Une fois l’indication d’un traitement hypolipémiant posé, il est nécessaire de choisir entre de nombreuses classes d’hypolipémiant. Les deux classes d’hypolipémiant les plus utilisées sont les statines et les fibrates.

Cependant, les statines (atorvastatine, fluvastatine…) ont montré un bénéfice sur la morbi-mortalité cardiovasculaire avec le plus haut niveau de preuve et sont indiquées en première intention dans le traitement de la plupart des dyslipidémies. Elles sont en particulier indiquées dans les hypercholestérolémies isolées ou associées à une hypertriglycéridémie ainsi que dans les hypercholestérolémies familiales homozygotes. En revanche, elles ne sont pas indiquées dans les hypertriglycéridémie isolées (40).

Les fibrates (fénofibrate, gemfibrozil…) sont particulièrement indiquées dans les hypertryglycéridémies isolées ou non. Elles sont donc très intéressantes dans le cas de patients présentant un syndrome métabolique, étant donné la présence fréquente d’hypertriglycéridémie dans le cadre de ce syndrome (40).

D’autres classes existent comme les résines, les inhibiteurs de l’absorption intestinale du cholestérol et l’acide nicotinique.

3.2.3. Hypertension artérielle

Il existe des recommandations récentes concernant la prise en charge de l’hypertension artérielle, la dernière en date étant celle de la Société Française d’Hypertension Artérielle

(27)

26

(SFHA) (41). Une fois l’indication posée de la nécessité d’un traitement médicamenteux, il existe une conduite à tenir stricte concernant la mise en place de celui-ci (cf. figure 5).

Figure 5 : Arbre décisionnel concernant l’hypertension artérielle (42)

1. Il est recommandé de débuter par une monothérapie ou une association fixe à faibles doses ayant l'AMM, en 1 seule prise quotidienne pour une meilleure observance. 2.

- Arrêt du tabac (seul ou avec une aide en centre spécialisé).

- Contrôle annuel des paramètres glucidolipidiques et prise en charge d'un diabète et d'une dyslipidémie.

- L'existence d'un diabète nécessite une prise en charge spécialisée, avec des objectifs tensionnels spécifiques (PA < 130-80) et l'utilisation en 1re intention d'un IEC ou d'un ARA II à partir du stade de microalbuminurie.

3. Si les chiffres tensionnels se normalisent et se maintiennent pendant 6 à 12 mois, une diminution progressive des doses et du nombre de médicaments doit être envisagée.

(28)

27

La qualité de la relation médecin-malade et de la coordination d'un éventuel réseau de soins permet d'optimiser l'observance thérapeutique.

4. Optimisation de l'observance thérapeutique (près de 30 % des patients ne respectent pas leur traitement antihypertenseur quotidien).

5. Association d'un diurétique thiazidique à un bêtabloquant, un IEC, un inhibiteur calcique ou, en 2e intention, un ARA II, ou association d'un inhibiteur calcique à un bêtabloquant, un IEC ou, en 2e intention, un ARA II.

3.2.4. Diabète de type 2

Des recommandations ont récemment été publiées concernant la prise en charge du diabète de type 2 par l’American Diabetes Association (ADA) et l’European Association for the Study of Diabetes (EASD) en 2012 (43) ainsi que par l’HAS en Janvier 2013 (44).

La conduite à tenir concernant la prise en charge d’un patient présentant un diabète de type 2 est exposée ci-dessous (cf. figure 6).

(29)

28

Figure 6 : Arbre décisionnel concernant le traitement du diabète de type 2(45)

1. Les mesures hygiénodiététiques et l'activité physique sont toujours nécessaires, et doivent être réévaluées à chaque étape de la stratégie. Un amaigrissement, même limité (- 5 % du poids), apporte un bénéfice glycémique souvent net en cas d'excès pondéral.

2. La metformine est le traitement oral de 1re intention. Ce n'est qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication à la metformine que peuvent être prescrits un sulfamide antidiabétique, qui peut entraîner une hypoglycémie ou, en cas de crainte d'hypoglycémie, un inhibiteur des alpha-glucosidases.

3.

- Le choix est orienté par les effets indésirables de chaque classe. Ils doivent être systématiquement dépistés. Tout patient recevant un médicament susceptible d'induire une hypoglycémie doit en être informé. Il doit être formé à en reconnaître les symptômes et à prendre le traitement nécessaire

- En première intention : metformine + sulfamide hypoglycémiant. Autres possibilités : metformine + inhibiteur de l'alphaglucosidase (pas

(30)

29

d'hypoglycémie), insulinosécréteur + inhibiteur de l'alphaglucosidase (risque d'hypoglycémie).

4. Soit trithérapie (metformine + sulfamide hypoglycémiant + autre médicament : inhibiteur de l'alphaglucosidase ou gliptine ou incrétinomimétique) soit ajout d’insuline.

3.2.5. Conclusion

Il n’existe pas de traitement unique pour traiter le syndrome métabolique dans sa globalité.

Celui-ci ne constitue pas une cible thérapeutique, puisqu’aucun mécanisme pathogénique universel et mesurable n’est établi (même si la réduction du risque vasculaire global chez ces patients doit être considérée).

Il apparaît alors indispensable de prendre en charge chacune des composantes du syndrome métabolique individuellement.

4. Population schizophrène

Avant de parler du syndrome métabolique dans la population schizophrénique, il est important de connaitre les données épidémiologiques concernant la population générale.

La prévalence du syndrome métabolique dans la population générale varie de 4% à 34% en fonction de la définition utilisée et du pays concerné (46, 47). En réalité la prévalence varie selon de nombreux critères : définition, âge, sexe, pays, région, ethnie.

Ainsi, Balkau et al. (21) mettent en avant dans la population française une augmentation de la prévalence du syndrome métabolique avec l‘âge : 5,6% chez les 30- 39 ans, 10% chez les 50-59 ans et 17,5% chez les 60-64 ans.

La prévalence varie également en fonction du pays : aux Etats-Unis, elle est de 24% chez les hommes et de 23,4% chez les femmes (47) alors qu’elle est respectivement de 16% et 11% en France (21). On remarque également qu’il existe des variations à l’intérieur même des pays : prévalence plus importante dans le Nord de la France que dans le Sud.

(31)

30

4.1.

Données épidémiologiques

La prévalence du syndrome métabolique chez les patients schizophrènes est de 41% (48) donc bien supérieure à celle retrouvée dans la population générale. On retrouve ci-dessous un tableau (cf. tableau 3) regroupant les principales études ayant obtenues la prévalence du syndrome métabolique dans différentes populations de schizophrènes.

Tableau 3 : Prévalence du syndrome métabolique dans différentes études(49)

Etudes Méthodologie Nombre Age Moyen Prévalence

Heiskanen et al. Finlande, 2003 Schizophrènes ambulatoires 35 44,5 ans 37,1 % Straker et al. New York, 2003 Schizophènes hospitalisés sous antipsychotiques 94 39.6 ans 28,7% Littrell et al. Etats-Unis 2003 Schizophrènes ambulatoires 98 42 ans 51% Basu et al. Etats-Unis, 2004 Troubles schizoaffectifs en ambulatoire sous topiramate 33 44.5 ans 42,4% Cohn et al. Canada, 2004 Schizophrénie et troubles schizoaffectifs 240 43.3 ans 44,7% Meyer et al. Californie, 2004 Schizophrénie 80 49.7 ans 48,8% Mc Evoy et al. Etats-Unis, 2005

Etude CATIE 1460 40.4 ans 41%

51,6 % femmes 36% hommes

Lorsqu’on étudie le syndrome métabolique, il est intéressant de se pencher sur la prévalence des facteurs de risque cardiovasculaires (cf. tableau 4).

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31

Tableau 4 : Prévalences estimées des facteurs de risque cardiovasculaires et leur risque relatif chez les patients schizophrènes par rapport à la population générale (50)

RR : Risque relatif

Estimation prévalence et facteurs de risque

Facteurs de risque Schizophrénie

Obésité 54-55% RR : 1-2 Tabac 50-80% RR : 2-3 Diabète 10-15% RR : 2 Hypertension 19-58% RR : 2-3 Dyslipidémie 25-69% RR : ≤ 5 Syndrome métabolique 37-63% RR : 2-3

On remarque que les schizophrènes ont globalement plus de risque de présenter un facteur de risque cardiovasculaire que ce soit un diabète (2 fois plus), une hypertension (2 à 3 fois plus), une dyslipidémie (5 fois plus), une obésité (1 à 2 fois plus) ou un syndrome métabolique ( 2 à 3 fois plus).

Dans certaines études, un taux de 40-50% de patients schizophrènes obèses a pu être mis en évidence (51-53). Hormis les facteurs habituels associés au surpoids et à l’obésité, on retrouve dans cette population spécifique un autre facteur qui rentre en compte : la prise de psychotropes comme les antipsychotiques de 2e génération. Nous en parlerons un peu plus loin.

Par ailleurs, Holt et al. ont décrit des profils lipidiques plus favorables aux dyslipidémies lors du premier épisode psychotique chez des patients n’ayant jamais été traités par rapport aux témoins sains (54). Cette découverte permet d’émettre l’hypothèse qu’il existerait une prédisposition chez les patients schizophrènes à présenter des dyslipidémies.

Le retentissement des comorbidités somatiques participe à la diminution de l’espérance de vie de 20% des schizophrènes par rapport à la population générale (55). Ainsi, la mortalité totale est deux à trois fois plus élevée chez les personnes souffrant de schizophrénie (56).

(33)

32

4.2.

Population à risque cardiovasculaire

Nous avons déjà évoqué le fait que les patients atteints de schizophrénie présentent une mortalité cardiovasculaire plus élevée. La cause en est multifactorielle et comprend des facteurs génétiques (intrinsèques à la maladie), des aspects liés au style de vie et des facteurs d’ordre thérapeutique (prescription de psychotropes, en particulier d’antipsychotiques).

En d’autres termes, on remarque donc qu’il existe une réelle susceptibilité à l’apparition de troubles métaboliques, avant même l’introduction des antipsychotiques. Ces facteurs de risques cardiovasculaires sont d’abord associés à la maladie et peuvent en outre être influencés négativement par un traitement dirigé contre celle-ci.

4.2.1. Cause génétique

Une des causes semble donc être intrinsèque à la maladie. Il existerait une vulnérabilité d’origine génétique chez les patients schizophrènes. Avant même l’introduction des antipsychotiques et en début de maladie, on note déjà des diabètes de type II plus fréquents (57). Il semblerait que les sujets schizophrènes présenteraient des anomalies du métabolisme glucidique ainsi qu’une diminution de sensibilité à l’insuline (58).

De plus, le polymorphisme du gène codant pour la sous-unité β3 des protéines G a été associé à la survenue d’une obésité dans différents groupes ethniques et à la prise de poids au cours de la grossesse (59). Dans une méta-analyse de 2008, les auteurs n’ont néanmoins pas réussi à démontrer une association significative entre l’allèle 825T et le risque d’apparition d’une prise de poids sous antipsychotiques, en raison notamment de la faiblesse méthodologique des études évaluées (60). D’autres études ont suivi et se sont penchées sur la question. Van Winkel a pu mettre en évidence une association significative entre les polymorphismes C677T et A1298C de la MTHFR (Méthylène Tetrahydrofolate réductase) et le risque d’apparition d’un syndrome métabolique (61, 62).

4.2.2. Mode de vie

Une des autres causes concerne le mode de vie des patients schizophrènes. En effet, il favorise fortement les troubles métaboliques. On retrouve souvent un surpoids avec une adiposité viscérale importante. Les mécanismes probables de ce surpoids sont à la fois l’hospitalisation (réduction de l’activité physique, sédation) mais également l’anxiété (hyperphagie compensatrice et anxiolytique).

Les patients schizophrènes ont un régime alimentaire particulièrement riche en graisses saturées (58), en sucres rapides (63), en sel et pauvre en fibres (64), fruits et légumes (65). Ces choix alimentaires se font en fonction de choix personnels mais aussi en prenant compte de préoccupations financières. Blouin et al. ont évoqué le fait que les patients sous antipsychotiques semblaient développer des troubles du comportement alimentaire en lien avec une perception altérée de l’appétit et une sensibilité accrue à la sensation de faim, facteur pouvant influencer la prise de poids induite par ces traitements (66).

Concernant le mode de vie, il est important de noter que le tabagisme est 1,5 fois à 3 fois plus élevé que dans la population générale (50). Par ailleurs, il est bien connu que fumer

(34)

33

augmente l’insulinorésistance (67). Ainsi, fumer augmente le risque de survenue d’un syndrome métabolique ou d’un diabète (68).

La sédentarité est également conséquente (absence d’emploi, symptômes déficitaires de la maladie, isolement social, effets sédatifs des traitements). Les patients schizophrènes sont significativement plus sédentaires par rapport à la population générale (69). L’énergie totale dépensée par les sujets schizophrènes est plus de 20% plus faible que les recommandations minimales de l’American College of Sports Medicine et de l’AHA (70).

Une méta-analyse récente a démontré que l’offre d’activités physiques dans les soins standards entraînait une plus forte baisse des symptômes négatifs que les seuls soins standards (71). En effet, les schizophrénies déficitaires, accompagnées de symptômes négatifs, sont associées à une obésité plus importante ainsi qu’à une fréquence plus élevée de syndrome métabolique (72, 73). Les symptômes négatifs sont associés à un mode de vie sédentaire (74, 75).

Enfin, les schizophrènes sont des grands consommateurs de soins mais de mauvaise qualité. 80 % des patients schizophrènes ont une pathologie somatique concomitante et 50% ne serait pas diagnostiqués (49).

4.2.3. Cause iatrogène

La dernière cause de syndrome métabolique concerne les traitements administrés et en particulier, les antipsychotiques.

Le traitement diminue la mortalité, le risque de suicide et le taux d’hospitalisation chez les patients atteints de schizophrénie (76). Cependant, certains traitements entraînent des effets indésirables qui peuvent accroître encore davantage le risque cardiovasculaire associé à la schizophrénie.

Il existe de nombreuses études concernant le risque de prise pondérale sous antipsychotiques. Cependant l’intensité du risque semble être différente en fonction du type d’antipsychotique. Alors que la clozapine et l’olanzapine ont tendance à faire augmenter le poids corporel (respectivement + 4,5 kgs et + 4,15 kgs), d’autres molécules comme la risperidone et la ziprasidone présentent un profil plus avantageux (respectivement + 2,10 et + 0,04 kgs) (77) (cf. figure 7).

(35)

34

Figure 7 : Intervalle de confiance de la prise de poids après 10 semaines sous traitement à des doses standards (77)

On ne peut pas prédire le risque individuel de prise pondérale. Toutefois, il existe des facteurs favorisant la prise de poids (tableau 5), et il faut en tenir compte dans le choix du traitement.

Tableau 5: Facteurs prédictifs pouvant entrainer une augmentation du poids (78)

Facteurs cliniques Facteurs démographiques

Choix du neuroleptique Age plutôt jeune

Premier épisode psychotique IMC initial plutôt faible

Cycle lent Surcharge pondérale dans l’anamnèse

personnelle/familiale

Traits psychotiques Groupes ethniques non blancs

Tendance à exagérer la consommation alimentaire en situation de stress

Consommation de cannabis

Les médecins sont également amenés à prescrire des antidépresseurs ou encore des thymorégulateurs dans certains cas. Les principaux antidépresseurs pouvant entraîner une augmentation de poids sont les tricycliques, la mirtazapine et la paroxétine (79). En ce qui concerne les thymorégulateurs, une prise de poids d’au moins 5 % survient chez 1/3 à 2/3 des patients traités par lithium et dans 1/4 à 1/2 des patients traités par anticonvulsivants (acide valproïque, carbamazépine…) (80).

(36)

35

Dans un essai portant sur 5209 participants de l’étude Framingham, Fontaine et coll. ont évalué l’influence de la prise pondérale après traitement antipsychotique sur la mortalité, ainsi que sur l’apparition d’hypertension ou d’anomalies de la tolérance au glucose. Les auteurs ont conclu que la clozapine peut prévenir le suicide de 492 patients schizophrènes sur 100000. En revanche, l’augmentation de poids consécutive au traitement antipsychotique entraîne 416 décès supplémentaires, ce qui remettrait en cause la pertinence du traitement (81).

Parmi les symptômes bien étudiés, on trouve également les modifications indésirables du profil lipidique sanguin sous antipsychotiques (cholestérol total, cholestérol LDL, cholestérol HDL, triglycérides). Il semble que les différents antipsychotiques n’exercent pas tous la même influence sur le cholestérol total, le cholestérol HDL et les triglycérides. Par exemple, ce sont les substances généralement associées à la prise pondérale (olanzapine, clozapine) qui exercent l’influence la plus forte sur les triglycérides. Par ailleurs, certains antipsychotiques atypiques peuvent augmenter le risque de diabète chez les patients souffrant de troubles mentaux graves (82).

Jusqu'à présent les recommandations médicales n’ont pas vraiment réussi à modifier le comportement clinique. De nos jours, il est encore bien rare qu’un patient schizophrène fasse l’objet d’examens et de traitements en rapport avec les facteurs de risque cardiovasculaire.

4.3.

Surveillance des patients sous antipsychotiques

Depuis une quinzaine d’années, l’introduction des antipsychotiques atypiques ou de seconde génération a été largement promue en raison de leur efficacité clinique et des effets secondaires moins importants que ceux des neuroleptiques classiques, notamment sur le plan des effets extrapyramidaux.

Cependant, de nombreuses publications mettent en évidence l’association de leur emploi avec la survenue d’une prise pondérale, de diabète, de dyslipidémie (83-87). Ainsi, comme nous l’avons vu plus haut, les patients schizophrènes ont une prévalence plus élevée d’anomalies métaboliques, incluant l’obésité, le diabète et la dyslipidémie.

De multiples recommandations ont été publiées pour le suivi des patients traités par antipsychotiques devant le développement des anomalies métaboliques : six propositions de recommandations furent publiées entre 2004 et 2005 (83), (85), (88-92).

Il n’existe pas de consensus et ces publications successives présentent des différences entre les propositions d’évaluation et de suivi. Leurs objectifs restent, malgré tout, les mêmes : dépister les patients à risque métabolique et cardiovasculaire, justifiant une évaluation et un suivi de ces patients.

En 2010, l’Afssaps a élaboré de nouvelles recommandations sur le suivi cardio-métabolique des patients traités par antipsychotiques, en collaboration avec un groupe

(37)

36

d’experts comprenant des endocrinologues, diabétologues, spécialistes des lipides, psychiatres et pharmacologues (93). Ce sont les dernières recommandations en date. Nous allons les résumer ci-après.

4.3.1. Avant l’instauration du traitement : dépistage

Il est important d’effectuer un dépistage dès le premier contact avec le patient, avant d’initier tout traitement. Cette recherche doit se faire systématiquement par le prescripteur. Elle a pour but de mettre en lumière des troubles métaboliques préexistants et des facteurs exposant le patient au risque de développer des troubles cardio-métaboliques.

Ainsi pourra-t-on enregistrer suffisamment tôt les modifications de poids, de pression sanguine, de lipides sanguins et de glycémie, et juger plus facilement le risque cardiovasculaire dans la suite du traitement.

Il est donc recommandé :

- d’interroger le patient sur ses antécédents médicaux personnels et familiaux (hypertension artérielle, diabète, dyslipidémie, décès précoce d’origine cardiovasculaire dans la famille), sur les traitements en cours, particulièrement ceux pouvant interférer avec les métabolismes glucidique et lipidique ;

- d’interroger le patient sur son hygiène de vie : habitudes alimentaires, activité physique, consommation d’alcool, toxicomanie, tabagisme.

- de pratiquer des bilans clinique et biologique : pesée, calcul de l’IMC, mesure du périmètre ombilical, mesure de la pression artérielle à l’aide d’un brassard huméral adapté à la circonférence du bras, dosages à jeun du cholestérol (total, LDL, HDL), des triglycérides, et de la glycémie. (93)

Il est également primordial d’informer le patient et éventuellement son entourage (personne de confiance). Ils ont, en effet, droit à l’information comme tout autre patient. La nécessité du traitement, les avantages et l’exigence d’une bonne observance doivent être discutés avec le patient. Par ailleurs, il est indispensable de l’informer des effets secondaires du traitement. Cette information, aussi claire et simple que possible, doit inclure le risque de diabète ou d’intolérance au glucose, de prise pondérale, d’anomalies lipidiques et les mesures préventives à envisager : hygiène alimentaire, exercice physique...

(38)

37

4.3.2. Suivi sous traitement

La stratégie de la surveillance, pendant le traitement, dépend à la fois des facteurs de risque retrouvés avant l’instauration du traitement, des signes cliniques apparaissant pendant le traitement et du médicament antipsychotique instauré.

Plusieurs éléments doivent être surveillés (cf. tableau 6) :

- la prise pondérale : il est recommandé de contrôler le poids après 1 mois et 3 mois de traitement, puis trimestriellement. Cette surveillance pourra être plus fréquente si la prise de poids est rapide et importante. Une prise de poids de plus de 7%, surtout si elle est rapide, doit alerter le prescripteur.

- la glycémie : il est recommandé de doser la glycémie après 3 mois et 12 mois de traitement, puis annuellement. Le prescripteur doit interroger, dans l’intervalle, le patient sur la survenue éventuelle de symptômes évocateurs d’un diabète. Des dosages plus fréquents peuvent être nécessaires en fonction des données cliniques, des antécédents familiaux ou de la glycémie initiale.

- le bilan lipidique : la pratique d’un bilan lipidique (cholestérol total, cholestérol LDL, HDL, triglycérides) est recommandée 3 mois après l’instauration du traitement, puis après 5 ans en cas de bilan normal, ou plus fréquemment selon les données cliniques (prise de poids, diabète).

- la pression artérielle : il est recommandé de contrôler la pression artérielle après 3 mois de traitement puis une fois par an. La fréquence peut être plus importante si cliniquement indiquée.

(39)

38 Tableau 6 : Résumé des paramètres à surveiller (93)

T0 : avant le traitement, M1 : 1 mois après le début du traitement, M3 : 3 mois après le début du traitement

T0 M1 M3 Trimestriellement Annuellement Tous les

5 ans Poids et IMC × × × × Périmètre ombilical × Glycémie à jeun × × × Bilan lipidique × × × Pression artérielle × × ×

La survenue d’anomalies cliniques ou biologiques lors du suivi d’un traitement antipsychotique doit faire penser à un changement d’antipsychotique :

- en cas de prise de poids supérieur ou égal à 7 % du poids initial, on peut envisager une substitution par un autre antipsychotique moins délétère sur le plan métabolique ; - il faut toujours tenir compte du contexte psychiatrique et la question du meilleur

compromis entre le bénéfice espéré d’une molécule et les effets secondaires attendus devra toujours être soulevée (94).

Enfin, le médecin prescripteur, dans la mesure où il est à l’origine de la mise en place du traitement, est responsable des examens biologiques que ce soit concernant le bilan initial ou bien le suivi. Les dernières recommandations de l’Afssaps insistent sur la nécessité de développer une collaboration étroite entre psychiatre, médecin traitant et spécialistes, cardiologue et endocrinologue. De plus, la dimension psychiatrique prévalente des soins ne doit pas empêcher une évaluation physique initiale et régulière.

Figure

Figure  1 :  Comparaison  des  deux  principales  définitions  utilisées  pour  le  syndrome  métabolique
Tableau 1 : Critères de définitions du syndrome métabolique
Tableau 2 : Principales anomalies des lipoprotéines au cours du syndrome métabolique
Figure  2 :  Syndrome  métabolique  dans  l’étude  WOSCOP :  incidence  du  diabète  par  rapport  au nombre de facteurs de risque du syndrome métabolique (25)
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