Complications tardifs :

a- La radionécrose :

De rares observations ont été rapportées où une corticothérapie seule a permis une guérison clinique et radiologique[58]. Les corticoïdes agiraient sur l’oedème vasogénique qui accompagne les radionécroses en réduisant la perméabilité capillaire dans le foyer nécrotique. Cependant, dans la plupart des cas, les corticoïdes sont insuffisants et exposent les patients aux complications d’une corticodépendance prolongée. La résection du foyer de nécrose lorsqu’il est chirurgicalement accessible, associée à une corticothérapie d’appoint, constitue le traitement le plus efficace en permettant de supprimer la source d’œdème.

Plusieurs études ont tenté de tester de nouvelles voies thérapeutiques mais peu ont été prospectives et/ou avec escalades de doses. Les agents testés ont été l’héparine[63], la coumadine, la pentoxyfilline, le régime pauvre en fer, la desferrrioxamine et le pentobarbital [64]. Plus prometteurs semblent être

72

l’amifostine et l’érythropoïétine[45][46]. D’autres auteurs ont étudié l’effet de l’oxygénothérapie hyperbare dans la mesure elle augmente la pO2 dans les tissus et favorise l’angiogenèse avec des effets parfois favorables[65] .

Nous qualifions de traitements classiques les 4 traitements utilisés en routine pour pallier la composante nécrotique induite par la radiothérapie, à savoir : l’oxygénothérapie hyperbare (OHB), les anticoagulants et antiagrégants plaquettaires, la chirurgie, et les corticoïdes.

Ces traitements ont un faible niveau de preuve d’efficacité. Les principales études, toutes rétrospectives, qui guident le choix de leur utilisation à ce jour, sont listées dans le tableau 5.

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Tableau 5: études sur les principales thérapies utilisées dans l radionécrose du système nerveux central.[66]

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 Oxygénothérapie hyperbare

L’OHB a été très utilisés dans le traitement symptomatique des lésions postradiques [67]. Elle induit temporairement l’oxygénation des tissus, ce qui favoriserait leur réparation. La pression élevée en oxygène favorise la néovascularisation dans les tissus lésés des patients traités par radiothérapie[68] . Des études cliniques ont démontré l’efficacité de cette approche dans le traitement de l’ostéoradio-nécrose mandibulaire et de la cystite hémorragique post-radique et, à moindre degré, dans d’autres indications[69], [70] .

Son efficacité concernant la radionécrose focale du SNC est discutée dans la littérature. L’oxygène est délivré à 2-2,4 atmosphères de pression en 20 à 30 séances. Le premier essai de l’OHB dans la radionécrose cérébrale fut réalisé par P.J. Chuba et al. en 1997 [71]. L’équipe a proposé ce traitement à 9 enfants et 1 adulte dont la radionécrose cérébrale était résistante au traitement par corticoïdes. Les auteurs ont observé une stabilisation ou une amélioration clinique chez tous les patients, et une stabilisation ou une amélioration radiologique chez 9 des 10 patients, sans toxicité systémique ni neurologique particulière. Deux des enfants ont arrêté l’OHB, un pour douleur à l’oreille et l’autre pour sinusite. Aucune crise d’épilepsie n’a été observée, malgré la baisse du seuil épileptogène le plus souvent induite par l’OHB. L’amélioration était durable dans le temps chez 6 patients : 1 régression complète de l’hémiparésie et 1 régression des symptômes épileptiques et céphalalgiques ; les 4 autres cas sont mal décrits dans l’article. Les 4 autres patients sont décédés suite à la progression de la tumeur. D’autres cas ont été rapportés depuis, signalant l’efficacité de l’OHB dans les radionécroses cérébrales focales. N. Tandon et al. [72], K. Kohshi et al. [65] ainsi que N. Takenaka et al. [73] rapportent

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l’efficacité de l’OHB pour un patient à chaque fois traitée pour une radionécrose sévère évolutive sous corticoïdes. K.A. Leber et al. [74] rapportent 2 cas pour lesquels l’OHB a été efficace après 40 séances. Dans tous les cas rapportés, sauf chez K.A. Leber et al, le traitement par OHB a toujours été associé à des corticoïdes per os ; par conséquent, l’efficacité de l’OHB seule ne peut être certaine.

L’évolution clinique et radiologique chez tous les patients rapportés ci-dessous suggère que l’OHB est une option intéressante et non invasive (certes coûteuse, chronophage et difficile à mettre en oeuvre) dans le traitement médical des radionécroses cérébrales focales post-radiques[74].

 Anticoagulants

M.J. Glantz et al. [63] ont montré, dans une étude ouverte, une amélioration clinique modérée chez 8 des 11 patients traités pour une radionécrose focale du SNC et périphérique à l’aide des anticoagulants. Sur les 11 patients, 8 souffraient de radionécrose cérébrale, 1 de myélopathie, et 2 de plexopathie. La latence d’apparition allait de quelques mois à quelques années. Les patients recevaient initialement un traitement par héparine (IV) à but thérapeutique avec un objectif INR (International Normalized Ratio) de 1,5 à 2, suivi de warfarine jusqu’à 6 mois de traitement. Une réponse clinique, le plus souvent modérée, a été observée chez 8 patients, dans les premiers jours pour ceux suivis pour radionécrose cérébrale, après 2 semaines pour la myélopathie, et entre 6 à 8 semaines pour les plexopathies radiques. Les doses de corticoïdes ont été diminuées chez tous les patients. Plus récemment, C. Happold et al. [75] ont évalué les anticoagulants dans une étude rétrospective concernant 8 patients avec des lésions cérébrales et médullaires, et une lésion au niveau des nerfs crâniens. Les auteurs rapportent une efficacité clinique très modeste et précoce

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chez 3 des patients, traités par héparine. La critique principale des auteurs porte sur la difficulté à juger de cette efficacité du fait de son caractère modeste et de la variabilité dans l’évolution naturelle des radionécroses en général. Notons l’absence d’amélioration chez les 4 patients atteints de myélopathie post-radique.

 Chirurgie

La chirurgie est indiquée pour les lésions cérébrales opérables entraînant un effet de masse majeur et, éventuellement, un risque fonctionnel ou vital. La littérature fait état de cas démontrant l’efficacité de ce geste chirurgical[66].

Ajoutons que, chez les patients traités pour une tumeur cérébrale, la chirurgie permet le diagnostic différentiel avec une éventuelle récidive tumorale[66].

 Corticoïdes

Les corticoïdes constituent le chef de file des médicaments anti-inflammatoires utilisés dans les complications cérébrales post-radiques. Ils visent le processus de fibrose et agiraient sur l’oedème vasogénique qui accompagne les radionécroses en réduisant la perméabilité capillaire dans le foyer nécrotique [76]. Des études menées chez le rat pour des complications pneumologiques, rénales et neurologiques démontrent à la fois un retard dans le développement de la dysfonction de l’organe lésé, une réduction de la fibrose et une amélioration de la symptomatologie clinique. Les corticoïdes semblent efficaces dans les radionécroses temporales secondaires à une radiothérapie pour cancer[76].

ORL, grâce à leur action sur l’oedème cérébral[77], [78]. De rares observations ont été rapportées dans lesquelles la corticothérapie seule a permis une guérison clinique et radiologique[79] . Les corticoïdes, communément

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utilisés aujourd’hui, procurent généralement une amélioration clinique initiale mais de courte durée [80]. Il faut les utiliser avec prudence car, dans la plupart des cas, les corticoïdes sont insuffisants et exposent les patients aux complications d’une corticothérapie prolongée.

Dans notre expérience,

L’utilisation d’anticoagulants n’est pas liée à des effets secondaires, mais leur efficacité reste très modérée et sans répercussion clinique flagrante au stade de radionécrose cérébrale avérée à l’IRM. La place de l’anticoagulation dans les états pré-nécrotiques reste à évaluer.

Concernant l’association corticothérapie en bolus + oxygénothérapie hyperbare (10 séances), les résultats semblent identiques à ceux de la littérature[72] [65] [73]. Sur 15 cas traités dans notre série, il existe une nette amélioration radiologique, toujours suivie d’une stabilisation, voire d’une amélioration clinique. La dose du traitement par corticoïdes est alors diminuée chez tous les patients, ce qui réduit le risque d’apparition des effets indésirables bien connus des corticoïdes.

Chez 4 patients de notre série chez qui l’utilisation d’oxygénothérapie hyperbare était contre-indiquée (pour problèmes ORL et Pulmonaire), l’usage seul de corticoïdes en bolus associée a un traitement antiagrégant a permis seulement de stabiliser les lésions radiologiques et l’état clinique, sans toutefois permettre une amélioration.

Enfin, soulignons le fait que aucun patient de notre série n’a bénéficié d’un traitement par bévacizumab, vu son caractère récent, et sa non disponibilité au moment de l’étude.

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4-Place des nouveaux traitements :

Bévacizumab et radionécrose focale du SNC

Le bévacizumab est un anticorps monoclonal anti-VEGF couramment utilisé dans le traitement des tumeurs, en particulier pulmonaires et rénales [81]. Il est également utilisé en deuxième ligne dans les tumeurs cérébrales, en association avec l’irinotécan, avec un pourcentage de réponses avoisinant les 60 %[82]. Plusieurs études récentes suggèrent un intérêt majeur du bévacizumab dans le traitement des radionécroses du SNC. J. Gonzalez et al. [83] ont été les premiers à suggérer son efficacité dans la radionécrose cérébrale lors d’une lecture rétrospective de 8 patients traités pour tumeur cérébrale, notamment par radiothérapie. Les auteurs ont observé une amélioration radiologique chez tous les patients, avec 48 % de réponses sur la séquence T1 gadolinium et 60 % sur les séquences FLAIR. Aucune transformation hémorragique n’est rapportée. De façon concomitante à l’amélioration radiologique, les auteurs ont pu réduire les doses de corticoïdes (dexaméthasone) de 8,6 mg en moyenne. L’efficacité du bévacizumab sur la radionécrose cérébrale focale suggérée dans cette étude doit être modulée du fait du caractère rétrospectif de ce travail et de l’absence de preuve histologique de nécrose chez la majorité des patients (compte tenu des résidus tumoraux connus au sein des tumeurs cérébrales traitées). E.T. Wong et al.[84] ont publié le cas plus convaincant d’une femme âgée de 43 ans traitée par radio- et chimiothérapie à base de cisplatine pour un cancer nasopharyngé, ayant conduit en 2 ans à une symptomatologie cognitive avec un MMS à 26/30, faisant découvrir une radionécrose temporale gauche (pas de confusion possible avec une récidive tumorale). La patiente a été traitée par bévacizumab (4 cures de 5 mg/kg), avec une nette amélioration clinique et radiologique à 6 mois. R.Torcuator et al.[85] ont répertorié de manière rétrospective 6 autres cas de

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tumeurs cérébrales présentant une radionécrose prouvée histologiquement. L’IRM cérébrale était améliorée chez tous les patients :

L’hypersignal FLAIR était réduit de 49 %, et la prise de contraste de 79 %. L’effet était maintenu après un recul de 5,9 mois en moyenne. Deux patients ont présenté des effets indésirables obligeant à l’arrêt du traitement (un pour fatigue intense, l’autre pour cause infectieuse). La réduction de la dose de corticoïdes a été la règle pour tous les patients. A.K. Liu et al.[86] ont présenté une étude rétrospective de 4 enfants avec tumeur diffuse du tronc cérébral ; 3 d’entre eux n’avaient pas de preuve histologique ni pour la tumeur ni pour la radionécrose de survenue précoce. Devant la suspicion de nécrose, les 3 enfants ont été traités par corticoïdes, puis par bévacizumab ; cette stratégie thérapeutique semble très efficace après un délai de traitement de 2 à 5 mois.

V.A. Levin et al. [66], qui ont réalisé la seule étude prospective à ce jour, randomisée, en double aveugle, incluant 14 patients dont 7 tumeurs gliales et 5 tumeurs ORL, ont comparé bévacizumab versus corticothérapie avec cross over possible. La dose de traitement proposée est de 4 cures de 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines. Seuls les patients sous bévacizumab (12 patients au terme de l’étude) ont montré une amélioration clinique et radiologique. L’amélioration radiologique est nette, avec une régression de 59 % de la taille de l’hypersignal FLAIR et une diminution de 63 % de la prise de contraste au T1 gadolinium.

L’efficacité moyenne du traitement persiste pendant au moins 10 mois. Trois patients ont rechuté après cette période, mais tous ont été de nouveau améliorés après 2 nouvelles cures. Cinq des 14 patients étaient sous corticoïdes au moment de l’inclusion, et 4 de ces 5 patients ont nettement réduit leur dose après le traitement par bévacizumab. On observe en revanche des effets

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indésirables chez 6 patients, dont 3 sévères : 1 cas de pneumopathie, 1 embolie pulmonaire et 1 thrombose veineuse profonde du sinus longitudinal supérieur.

Les auteurs suggèrent l’utilisation systématique d’un traitement anticoagulant à posologie préventive avec la mise sous bévacizumab dans cette indication.

L’efficacité du bévacizumab a été démontrée également dans des cas de myélopathie post-radique. En dehors des exemples de V.A. Levin et al.[66], B.M. Greenberg et al. ont présenté à l’AAN 2009 [86] un cas de myélopathie post-radique amélioré sous bévacizumab. Aucune étude n’a été rapportée dans cette indication avec un autre anti-VEGF.

Les traitements combinés ou les bithérapies sont parmi les nouvelles recommandations. Une étude de méta-analyse de cheng .Y et Al[87] de 12 articles qui ont été bien sélectionnés parmi 537 articles, incluant 821 patients , dont l’objectif est de comparer l’efficacité entre le traitement conventionnel seul (radiothérapie et chimiothérapie) et le traitement combiné avec un récepteur de facteur de croissance anti-épidermique (antiEGFR) des anticorps monoclonaux chez des patients avec tumeurs primitives du nasopharynx. Le traitement conventionnel combiné avec l’antiEGFR a amélioré dans un intervalle d’un an le taux de la rémission complète des tumeurs primitives du nasopharynx et des ganglions lymphatiques métastatiques, et le taux de la survie sans métastase MFS ; mais ce bénéfice a disparu après un an[87].

Une autre étude de méta-analyse a été réalisée par Ran.X et Al [88] concernant la combinaison des stratégies basées sur le récepteur de facteur de croissance épidermique EGFR inhibiteurs de tyrosine kinase TKIs pour des patients atteints des tumeurs. L’analyse globale de cette étude a montré que les traitements combinés d’EGFR-TKIs ont mené à une amélioration significative

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du taux de réponse globale ORR, de la survie globale OS et la survie sans progression PFS par rapport à la monothérapie. Cependant, la majorité des traitements combinés ont été associés à des effets secondaires grade 3-4. Après l’évaluation de tous les traitements combinés, ils ont trouvé que la combinaison d’EGFR-TKIs avec la bévacizumab rapporte un excellent taux de réponse globale ORR, la combinaison d’EGFR-TKIs avec la chimiothérapie rapporte une amélioration du taux de la réponse globale ORR, mais la combinaison d’EGFR-TKIs avec la radiothérapie ne rapporte aucune amélioration par rapport à la monothérapie. Dans cette étude, la combinaison d’EGFR-TKIs avec la bévacizumab a montré plus de bénéfices en ORR et OS par rapport au reste des combinaisons, mais elle a montré une toxicité élevée. La combinaison d’EGFR-TKIs avec la chimiothérapie a mené à un bénéfice significatif en PFS et un taux bas de toxicité. L’éfficacité et la sécurité de la combinaison bévacizumab – EGFR-TKIs – chimiothérapie devrait être étudier pour son potentiel de s’étendre le succès clinique[88].

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CONCLUSION

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La radiothérapie est l’un des traitements les plus performants dans la prise en charge des tumeurs et en particulier celle du SNC et de la base du crane. Cependant, comme tout traitement efficace, elle expose le tissu sain, en particulier le SNC quand il est directement ou indirectement intéressé, à des effets secondaires néfastes et aux conséquences désastreuses pour la qualité de vie des patients.

Au cours de ce travail, nous avons essayé d’étudier les complications neurologiques centrales de la radiothérapie chez des patients traités par la radiothérapie pour les tumeurs du cavum et du larynx.

Il s’agit d’une étude effectué dans un seul centre avec une conception rétrospective dès l’année 2000 jusqu’à l’année 2018.

Cliniquement, les complications sont dominées par la symptomatologie déficitaire essentiellement motrice, puis les troubles cognitifs et le syndrome d’HTIC.

Sur le plan paraclinique, l’IRM et le spectro-IRM représentent l’examen clé pour confirmer le diagnostique.

Du point de vue thérapeutique, l’association de l’OHB, de corticothérapie en bolus et les AAP montre une bonne réponse thérapeutique.

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RESUME

Titre : complications neurologiques centrales de la radiothérapie. Auteur : MSAMRI Khaoula.

Rapporteur de la thèse : Professeur BOURAZZA Ahmed

Mots-clés : système nerveux central, radiothérapie, complications. Introduction- Objectifs :

La radiothérapie est considérée comme un outil indispensable dans l’arsenal thérapeutique déployé pour traiter les cancers, et les dommages radio-induits aux tissus sains constituent la principale limite dans l’escalade de dose pouvant être délivrée à la tumeur, et de façon générale impactent l’efficacité du traitement.

Notre objectif est de préciser, à travers une étude descriptive d’une série de 19 cas menés au sein du service de neurologie à l’HMIMV (Rabat, Maroc), les complications neurologiques centrales de la radiothérapie

Matériel et méthode : Il s’agit d’une étude rétrospective réalisée au sein du service de neurologie de l’HMIMV de Rabat, entre l’année 2000 et l’année 2018 (18ans). Portant sur 19 patients.

Résultat : l’âge moyen des patients était de 50 ans, avec une prédominance masculine (78,94%). 97% des cas étaient traités par la radiothérapie pour le cancer du cavum. Les facteurs de risque cardio-vasculaires étaient retrouvés chez 31,57% des patients. Tous les patients étaient traités par la radiothérapie dont la dose moyenne était de 64Gy, avec un schéma de fractionnement classique de 5 fractions de 2Gy par semaine. Le tableau clinique était dominé par la symptomatologie déficitaire (36,84%), suivi des troubles cognitifs et de syndrome d’hypertension intracrânienne. L’imagerie par résonance magnétique, demandé chez tous les patients, parfois associé au spectro-IRM a posé le diagnostique des complications de la radiothérapie. L’association de l’oxygénothérapie hyperbare(OHB), corticothérapie en bolus et antiagrégants plaquettaires était de 79% avec une réponse favorable de 62,5%. L’OHB était contre indiquée chez 21% des patients.

Conclusion : Aucun traitement n’est dérivé de complications, et la radiothérapie comme traitement majeur de cancer n’échappe pas à cette règle.

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ABSTRACT

Title : central nervous system’s complications of radiotherapy. Author: MSAMRI Khaoula.

Supervisor: Professor BOURAZZA Ahmed.

Key words: central nervous system, radiotherapy, complications.

Introduction/Objective:

Radiation therapy is considered an indispensable tool in the therapeutic arsenal deployed to treat cancers, and radiation damageinduced to healthy tissues are the main limit in the escalation of the dose that can be delivered to the tumor, and generally affect the effectiveness of treatment.

Our goal is to identify, through a descriptive study of a series of 19 cases conducted within the neurology department at HMIMV (Rabat, Morocco), the central neurological complications of radiotherapy

Patients and methods:

A retrospective study of patients underwent radiotherapy treatment, realized in the neurology department of Mohamed V Military Hospital of Rabat. Between year 2000 and year 2018 (18 years). Involving 19 patients.

Results:

The patients average age was 50 years old with a male predominance (78,94%). 97% of patients were treated by radiotherapy for the cavum cancer. The antecedents: cardio-vascular risk factors were found in 31,57% of patients. All the patients were treated by radiotherapy, of which the average dose was 64Gy with a classic fractionation scheme of 5 fractions of 2Gy per week.

The clinical features are dominated by a deficit disorder (36,84%), followed by cognitive disorders and pseudotumor cerebri.

The MRI, requested for all the patients, associated sometimes with spectro-MRI, established the diagnosis of the radiotherapy’s complications.

The association of the hyperbaric oxygen therapy and corticotherapy in bolus and anti-platelet was 79% with a favorable respond of 62,5%. The hyperbaric oxygen therapy was contraindicated to 21% of the patients.

Conclusion:

No treatment is derived from complications, and radiation therapy as a major cancer treatment is no exception.

86 صخلم .يعاعشلإا جلاعلل ةيزكرملا ةيبصعلا تافعاضملا :ناونعلا يرماسم ةلوخ : ةفلؤملا ةزروب دمحا ذاتسلأا :ةحورطلأا ررقم ةيحاتفملا تاملكلا : يبصعلا زاھجلا ، يعاعشلإا جلاعلا تافعاضملا ، يزكرملا فادھلأا و ةمدقملا: . نأ امك ،ةناسرتلا تاناطرس جلاعل هرشن متي يذلا جلاعلا يف ةيساسلأا ةادلأا ةنس يعاعشلإا جلاعلا ربتعي نأ نكمي يتلا تاءارجلإا ديعصت يف ةيدحلا ديلا وھ ةميلسلا ةجسنلأا عاعشلإ ثحتسملا ديمختلا ماع لكشب رثؤيو ،مرولا ىلإ لصت جلاعلا ةيلاعف ىلع نم ةعومجمل ةيفصو ةسارد للاخ نم ،ددحن نأ وھ انفدھو 19 باصعلأا مسق يف اھھيجوت مت ةلاح يعاعشلإا جلاعلل ةيزكرملا ةيبصعلا تافعاضملا ،طابرلاب يركسعلا ىفشتسملاب . يزكرملا يبصعلا زاھجلا تافعاضم تاذ تلااحلا نم ةعومجم انتسارد لمشتو :تايجھنلا و لئاسولا ةدمل طابرلاب يركسعلا ىفشتسملا يف باصعلأا ضارمأ مسق لخاد يعاعشلإا جلاعلا نع ةمجانلا 19 رياني نم ،ةنس 2000 ربمسيد ىلإ 2018 . جئاتنلا : اناضرم رمع طسوتم غلبي 50 سنجلا ةبسنو ،اماع 15 لاجر / 04 و ةارما 15 نم وكشي اضيرم و فھكلا ناطرس 4 ةرجنحلا ناطرس نم (78,94%) ةفلتخم ةقيرط ىلع يوتحت ةيريرسلا ضورعلا : كاردلإا تابارطضا ) تاسابتلا ( (36,84%), 06دنع دنع ةكحلا ةمزلاتم ،ىضرم 05 دنع ةمزلاتملا بوانت ،ىضرم 05 ةمزلاتملا بوانت ،ىضرم دنع ةيمرھلا 03 دنع ةيمرھلا جيھتلا ،ىضرم 02 دنع نيميلا ىلإ ةزاتحم يخم ةمزلاتم؛اضيرم 02 دنع نيميلا ىلإ ةزاتحم زيلھد ةمزلاتم ،ضيرم 02 راسي ،ضيرم ) ةكبرم ( دنع يسابإ 02 دنع يخم ةمزلاتم ،ضيرم 01 دنع زيلھد ةمزلاتم ،ضيرم 01 دنع لنوشوفنوك ةلاح ،اضيرم 01 اضيرم 62,5%. ةصلاخلا: و ، فعاضم ديقعت نم لوحي جلاع نم ام نم برھي لا ناطرسلا جلاعي رخآ جلاع يأك ةعشلأاب جلاعلا ةدعاقلا هتاھ

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