LES COMPLICATIONS NEUROLOGIQUES CENTRALES : 1-Complications Aigues :

Une encéphalopathie aiguë se déclare au cours de la première semaine et même dans les heures qui suivent la séance d’irradiation. Le patient présente une somnolence, des nausées, des vomissements, une dysarthrie et des céphalées. Ces symptômes se résolvent rapidement avec un traitement par corticoïdes. Cependant quelquefois l’évolution peut être très sévère du fait d’un engagement cérébral (métastases nombreuses)[14]. Ces troubles s’observent habituellement pour des protocoles d’irradiation comportant des doses par fraction élevées, supérieures à trois Gy, délivrées sur un large volume et chez des patients souffrant déjà d’un certain degré d’hypertension intracrânienne.

Elle est généralement attribuée à un œdème cérébral secondaire à une augmentation aiguë de la perméabilité capillaire régionale par un effet direct ou indirect des radiations ionisantes sur les parois des vaisseaux[15].

Dans notre série : aucune complication aigue n’a été rapportée. Tous les patients ont été traités par une radiothérapie avec une irradiation externe centrée

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sur le cavum ou le larynx et des aires ganglionnaires cervico-sus-claviculaires. La dose totale moyenne d’irradiation était de 65 Gy et le schéma de fractionnement était classique chez tous les patients par cinq fractions de 2 Gy par semaine.

2-Complications semi retardées :

Les complications semi-retardées apparaissent deux semaines à six mois après la radiothérapie, ce sont des complications non graves et réversibles habituellement et peuvent se manifester par:

 Un syndrome de somnolence peut se manifester avec des durées d’endormissement jusqu’à 20 heures par jour avec des nausées, des céphalées, une anorexie et éventuellement de la fièvre et un œdème papillaire. On remarque aussi des troubles de la mémoire et de l’attention. Ce syndrome de somnolence évolue de manière positive en 3 à 6 semaines[16].

 Une pseudo progression tumorale : l’accroissement des déficits focaux préalables est complété par des céphalées et un ralentissement psychomoteur simulant la récidive tumorale. Ces effets apparaissent 2 mois après la radiothérapie et disparaissent en quelques semaines à 6 mois. Une aggravation clinique dans les deux mois qui suivent la radiothérapie doit donc être prise avec précaution, ce n’est pas forcément un échappement thérapeutique[16].

 ^{Des troubles cognitifs transitoires : qui sont constatés dans les six} premiers mois de la radiothérapie. Ils peuvent être associés au syndrome de somnolence. Ils régressent généralement au bout d’une année. Les troubles cognitifs sont faibles et concernent l’attention et la mémoire récente[16].

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 Une rhombencéphalopathie subaiguë : qui est constatée lors d’une irradiation du tronc cérébral. Une ataxie, une diplopie, un nystagmus et une dysarthrie peuvent la révéler.

Bien que dans de rares cas la rhombencéphalopathie peut conduire à la mort, son évolution est favorable naturellement ou sous corticothérapie en 8 semaines[16].

 ^{Enfin des myélopathies semi-retardées : lorsque la moelle cervicale} est irradiée, sont possibles 2 à 4 mois après le traitement. Les manifestations cliniques sont un signe de Lhermitte isolé durant quelques mois [16].

Dans notre étude : aucune complication semi retardée n’a été rapportée, par contre des troubles cognitifs ont été remarqués dans les complications tardives.

3-Complications Tardives :

La radionécrose focale et les troubles cognitifs irréversibles associés à une leucoencéphalopathie constituent les principales complications tardives de l’irradiation cérébrale, survenant de quelques mois à plusieurs années ou décennies après la radiothérapie[16].

a- Radionécrose cérébrale focale:

La radionécrose cérébrale est une complication potentiellement très invalidante et pose le problème du diagnostic différentiel avec une récidive tumorale. Son incidence a diminué ces vingt dernières années car les protocoles récents ont intégré les données concernant les facteurs de risque de sa survenue. Il est maintenant bien établi que la dose totale d’irradiation, la durée d’irradiation et surtout la dose par fraction constituent des facteurs déterminants dans la survenue d’une radionécrose [17]. En pratique, on considère qu’une dose

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totale de 55 Gy délivrée par fractions de 1,7-2 Gy est bien tolérée par le système nerveux central. Cependant, d’autres facteurs de risque pourraient diminuer la tolérance aux rayons, en particulier l’âge (le risque est plus élevé chez les enfants et chez les vieillards), la présence de facteurs de risque vasculaire (hypertension artérielle, diabète, hyperlipidémie) et l’administration simultanée avant ou après la radiothérapie d’une chimiothérapie neurotoxique[18].

Parfois, aucun facteur de risque de radionécrose n’est retrouvé et une susceptibilité individuelle à l’irradiation est incriminée[19].

La radionécrose cérébrale peut survenir dans des délais très variables se situant de 4 mois à 32 ans après la radiothérapie.

Toutefois, après cinq ans le risque de radionécrose est faible ; en effet, 70 % des cas se développent dans les deux ans et 90 % des cas dans les cinq ans qui suivent l’irradiation [20].

Dans la présente étude, la période de latence moyenne était de 39 mois avec des extrêmes allant de 7 mois à 240 mois (10 ans). Cette grande variabilité de période de latence est habituelle et concorde donc avec les données de la littérature[16].

Chez les patients irradiés alors que le cerveau n’était pas directement intéressé par une tumeur, la radionécrose se développe d’abord dans le parenchyme qui a reçu la dose maximale. Une revue détaillée des portes d’entrée et de la dosimétrie constitue ainsi une étape importante du diagnostic quand se développent des signes neurologiques focaux chez des patients préalablement irradiés. Dans le cas des tumeurs ORL, les lésions de radionécrose siègent généralement dans la fosse postérieure et s’expriment cliniquement par une ataxie, un nystagmus, une tétraparésie, plus rarement une

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atteinte de paires crâniennes; une atteinte des lobes temporaux, frontaux et de l’hypothalamus est souvent associée, occasionnant des troubles cognitifs [21].

Une étude menée par Cheung et al[22], évaluant l’impact de la radionécrose cérébrale sur la sévérité des troubles cognitifs chez 50 patients irradiés pour un carcinome nasopharyngé, a démontré une association significative entre le volume de la radionécrose et le degré des troubles cognitifs mais aussi entre le siège de la lésion cérébrale et le type de symptômes. La localisation temporale, qui est la plus fréquente, est associée à des troubles du langage, de la mémoire et du comportement. Ils ont également rapporté que l’atteinte de l’hémisphère gauche était responsable de troubles du langage et de troubles de la mémoire verbale, alors que la mémoire visuelle dépendait de l’hémisphère droit[22].

Ceci ne concorde pas avec les résultats de notre série puisque la présentation clinique majoritaire est représentée par la symptomatologie déficitaire essentiellement motrice chez 7 patients au total, alors que dans la littérature elle est au second plan, représentant une particularité dans notre série. Les troubles cognitifs chez 6 patients se retrouvent en 2^ème rang et le syndrome d’HTIC chez 5 patients, ces derniers étaient exclusivement en relation avec des localisations temporales, ne concordant pas avec l’étude menée par Cheung et al[22].

Une autre particularité est à signaler dans notre étude, c’est la relative fréquence élevée de syndrome alterne, en relation avec des localisations au niveau du tronc cérébrale et retrouvée chez 5 patients.

Un point de discorde est à noter cependant, c’est le fait de la rareté et quasi absence des crises épileptiques dans notre série par rapport aux données de la littérature. Du fait probablement qu’elles passent souvent inaperçues ou passent

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comme élément mineur pour le patient comme pour l’entourage devant le cortège des autres symptômes, plus bruyant et plus durables.

Exceptionnellement, la nécrose se développe à distance de la tumeur[23] ou est d’emblée multifocale[24]. Les examens neuroradiologiques ne sont pas spécifiques. Le scanner cérébral montre une hypodensité prenant le contraste de manière hétérogène, parfois en anneau accompagné d’un œdème périlésionnel et d’un effet de masse. La prise de contraste peut être absente. L’IRM est plus sensible et peut montrer des lésions de la substance blanche non visibles au scanner, mais elle partage avec le scanner sa faible spécificité[25] Fig. 19.

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Figure 19: Radionécrose cérébrale.Nécrose cérébrale découverte 13 ans après irradiation d’un ostéosarcome de la voûte du crâne. IRM cérébrale, coupe sagittale en séquence pondérée T1 après injection de gadolinium : on note une importante prise de contraste en regard de la lésion irradiée, et un

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Le développement de l’imagerie morphologique et fonctionnelle a beaucoup aidé au diagnostic de radionécrose cérébrale et à l’élimination d’une récidive tumorale [26].

L’IRM est plus sensible, permet de découvrir des lésions de la substance blanche non visibles sur la scanographie et de distinguer entre récidive tumorale et radionécrose. La radionécrose se caractérise à l’IRM par unhyposignal en T1 et un hypersignal en T2 avec le plus souvent une prise de contraste hétérogène et nodulaire[26].

La nature des lésions post-radiques présente aussi certaines particularités radiologiques. Ainsi dans une série de Y.X. Wang et al.[27] avec étude IRM prospective concernant la radionécrose des lobes temporaux et du tronc cérébral. 124 patients irradiés pour un carcinome nasopharyngé ont été suivis; 332 lésions ont été répertoriées, analysées et suivies par imagerie. On retrouve 100 % de lésions de la substance blanche, 82 % de lésions prenant le contraste et 12 % de kystes post-radiques.

Mais malgré sa sensibilité, l’IRM demeure non spécifique, notamment en matière de distinction entre radionécrose et récidive tumorale[16].

Cette distinction est facilitée par l’étude dynamique permettant d’étudier la perfusion du parenchyme cérébral[16].

L’artériographie montre une masse avasculaire, plus rarement des irrégularités ou une occlusion des petits vaisseaux corticaux. La différenciation non invasive entre radionécrose et récidive tumorale reste souvent difficile malgré les espoirs fondés sur l’imagerie métabolique. La tomographie par émission de positons au 18fluoro-déoxyglucose ou à la 11C-méthionine[28], ou la scintigraphie par émission monophotonique au 201Thallium ou au 99Tc-MIBI d’accès plus facile en pratique courante[29], ont été très étudiés ces

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dernières années. Théoriquement, une région hypométabolique correspond à une nécrose tandis qu’une région hypermétabolique à une récidive tumorale Fig. 20A. Cependant, les deux types de lésions coexistent souvent, rendant l’interprétation des résultats difficile. Actuellement, les espoirs se portent sur la spectroscopie IRM et l’IRM de perfusion. L’analyse spectrale de la nécrose montre une décroissance harmonieuse de tous les métabolites avec une augmentation possible des lipides correspondant à la nécrose cellulaire [30]. L’IRM, l’imagerie de perfusion procure une information sur la perfusion tissulaire. Elle fournit des cartographies in vivo du volume sanguin cérébral (CBV) et permet d’évaluer ainsi l’angiogenèse tumorale. La variable la plus communément mesurée est le volume cérébral sanguin relatif (à la substance blanche controlatérale), ou rCBV. Ainsi, un rapport rCBVmax supérieur à 1.5-1.7 (suivant la séquence utilisée) est corrélé avec l’existence d’une prolifération microvasculaire plus en faveur d’une récidive que d’une radionécrose[30] Fig. 20 B, C.

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Figure 20: Radionécrose cérébrale (scintigraphie au MIBI).A. IRM cérébrale, coupe coronale, séquence pondérée T1 avec injection de gadolinium (A1) ; scintigraphie au MIBI, coupe coronale : absence de

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Figure 20. (Suite) Radionécrose cérébrale (scintigraphie au MIBI). B. Récidive cérébrale d’un gliome malin irradié. a. IRM séquence Flair : hypersignal occipital droit ; b. IRM T1 postgadolinium : rehaussement de

signal ; première détermination spectro-IRM ; c. résonance marquée de lipides libres ; d. augmentation modérée du ratio Cho/Naa. Deuxième détermination 18 jours plus tard ; f. majoration du Cho/Naa (+ 20 %) ; e.

ainsi que de celle des lipides libres ; g. IRM perfusion : aspect en faveur d’une néoangiogenèse intralésionnelle.

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Figure 20. (Suite) Radionécrose cérébrale (scintigraphie au MIBI). C. Radionécrose cérébrale sur gliome malin pariéto-occipital droit préalablement irradié. a. IRM séquence Flair : hypersignal diffus avec effet

de masse correspondant à une leucoencéphalopathie et un oedème diffus hémisphérique droit ; b. IRM T1 postgadolinium : rehaussement de signal pariétooccipital droit ; c. spectro-IRM : résonance peu modifiée de Choline,

baisse de celle de Naa, forte résonance de lipides libres ; d. IRM de perfusion : pas de vascularisation.

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Dans notre série, devant la présentation clinique, l’IRM cérébrale, avec injections de gadolinium, et parfois complétée de spectroscopie, avait montrée chez tous nos patients, avec un aspect des lésions en hyposignal T1, et hypersignal T2 et FLAIR, et prise de contraste hétérogène et parfois nodulaire ce qui concorde avec les données de la littérature[26].

La nature des lésions post-radiques concorde aussi avec l’étude réalisée par l’équipe de Wang et al.[27] puisque on retrouve dans notre série 100% de lésions de substance blanche, avec ici, un taux un peu plus élevé de prise de contraste après injection de gadolinium : 100% contre 82% dans la série de Wang et al[27].

Finalement, seul l’examen histologique après biopsie et surtout après exérèse de la lésion permet d’affirmer le diagnostic. Les anomalies histologiques sont caractéristiques [31] Fig. 21. Des zones de nécrose de coagulation siègent principalement dans la substance blanche, et sont entourées d’une réaction gliale souvent modérée, parfois constituée d’astrocytes monstrueux d’allure pseudotumorale. Les lésions vasculaires sont aussi très évocatrices : elles consistent en un épaississement hyalin et souvent en une nécrose fibrinoïde des parois, avec occlusions, hémorragies et exsudats fibrineux périvasculaires. Il peut s’y associer une prolifération endothéliale avec formation de néovaisseaux. Dans les tumeurs primitives irradiées, il est important que l’examen histologique porte sur un nombre suffisant de fragments. En effet, certaines anomalies sont communes à la radionécrose et à la récidive (nécrose, présence de cellules monstrueuses, prolifération endothéliocapillaire) et rendent difficile la distinction entre les deux diagnostics. En outre, les études post-mortem montrent fréquemment l’association de zones de récidive et de foyers de radionécrose.

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Figure 21: Radionécrose cérébrale (histologie).Nécrose de coagulation de le substance blanche ; plusieurs vaisseaux sont le siège de lésion de nécrose fibrinoïde pariétale, et par endroit, d’occlusions thrombotiques (coloration hématoxyline-éosine ; 250) (cliché dû à la courtoisie du Pr J.-J. Hauw).[31]

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b-Troubles cognitifs sans démence :

Les troubles cognitifs observés chez les survivants à long terme doivent être distingués des authentiques démences postradiques qui seront traitées séparément. Leur incidence exacte est difficile à apprécier et varie de 0 à 55 % selon les études de la littérature [32][33]. Ces divergences sont liées aux protocoles d’irradiation, aux critères d’évaluation neuropsychologiques, et à l’absence de discrimination entre les séquelles postopératoires et le rôle propre de l’irradiation. Les données les plus concordantes concernent les patients qui ont reçu une irradiation cérébrale totale à titre prophylactique (20 à 30 Gy en 10 fractions) associée à une chimiothérapie générale pour un cancer du poumon à petites cellules. Près de la moitié des patients testés deux ans après la radiothérapie présentent des troubles intellectuels, portant essentiellement sur les fonctions attentionnelles et la mémoire à court terme [34]. Cependant, certains auteurs estiment qu’il faut nuancer ces résultats, car des troubles cognitifs seraient fréquemment retrouvés chez ces patients avant même la radiothérapie et pourraient être liés à la tumeur[35], et/ou aux traitements concomitants (chimiothérapie, antiépileptiques)[36].

L’IRM montre parfois des anomalies de la substance blanche sous la forme d’hypersignaux en T2 et d’atrophie. Les anomalies IRM semblent grossièrement corrélées à la gravité de l’atteinte cognitive[37].

c- Démence postradique :

La fréquence des démences postradiques varie considérablement selon les études. Une revue de plusieurs études regroupant 748 patients estimait à 12 % la fréquence de la démence postradique[38]. Les études plus récentes réalisées sur de plus petits effectifs sont moins alarmantes. Le tableau clinique est stéréotypé

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bien que non spécifique. Les premiers symptômes sont insidieux et apparaissent dès la première année dans un tiers des cas et dans les deux ans qui suivent la radiothérapie dans deux tiers des cas[32].

Il s’agit au stade initial d’un ralentissement intellectuel, de troubles de la concentration et de troubles de la mémoire prédominant sur les faits récents. À un stade plus avancé, les troubles cognitifs sont plus sévères, caractérisés par un apragmatisme, des troubles diffus de la mémoire, des troubles du jugement et du raisonnement, des troubles de l’humeur. Les fonctions instrumentales (praxiques, phasiques) sont en revanche longtemps préservées. Le tableau neuropsychologique réalise ainsi un tableau de « démence sous-corticale ». À noter que ces troubles sont très mal explorés par le Mini Mental State

Examination (MMSE) et nécessitent des tests neuropsychologiques plus poussés[39].

D’autres manifestations peuvent se rencontrer à ce stade : des troubles de la marche avec instabilité et rétropulsion, un syndrome extrapyramidal avec akinésie et rigidité, un tremblement de repos et/ou d’attitude, un syndrome pseudobulbaire, une épilepsie, une incontinence. Les hallucinations, le délire ne sont jamais rencontrés et l’aphasie, l’apraxie, l’agnosie sont rarement rencontrées, ces éléments devant faire rechercher une autre étiologie. Les explorations neuroradiologiques (scanner et IRM) montrent une atrophie corticale rarement isolée, car le plus souvent associée à des anomalies de la substance blanche ainsi qu’à une dilatation ventriculaire, ce qui tendrait à confirmer l’atteinte sous-corticale. L’IRM est plus sensible que le scanner et montre un hypersignal en T2 d’étendue variable mais qui peut s’étendre à l’ensemble de la substance blanche hémisphérique (leucoaraïose)[40] Fig 22. L’interprétation de ces anomalies est toutefois difficile car elles peuvent être

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observées en l’absence de tout syndrome démentiel[40]. L’évolution clinique se fait vers l’aggravation, parfois après une période de stabilisation plus ou moins prolongée. Le patient devient grabataire en quelques semaines ou mois, et le décès survient entre un et quarante-huit mois après les premiers symptômes[41]. Il n’existe pas à l’heure actuelle de traitement efficace. Quelques patients peuvent bénéficier de ponctions lombaires évacuatrices ou d’une dérivation ventriculaire, mais l’amélioration est généralement partielle et transitoire [42]

Figure 22: Leucoencéphalopathie postradique.IRM cérébrale, coupe axiale, séquence pondérée en T2 : hypersignal intense et étendu de la substance

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Trois facteurs de risque majeurs ont pu être individualisés : • le protocole d’irradiation ;

• l’association simultanée d’une chimiothérapie neurotoxique • l’âge du patient (> 50 ans).

Le risque de développer une démence radique s’accroît considérablement quand les facteurs de risque s’associent [32]. Le rôle du protocole d’irradiation sur la survenue d’une démence est bien établi, en particulier la dose totale, le volume irradié, la durée du traitement et surtout la dose par fraction[43] . C’est pourquoi, pour prévoir la tolérance du système nerveux au traitement, les radiothérapeutes utilisent la formule du Neuret (Neuret = D × N-O,44 × T-0,06 ; D : dose totale en rads, N : nombre de séances ; T durée du traitement en jour) préférée à la classique Nominal Standard Dose (NSD = D × N-O,24 × T-0,11) qui sous-estime l’importance de la dose par fraction. Depuis les travaux de Sheline [43], on considère qu’une radiothérapie utilisant une dose inférieure ou égale à 1 000 Neurets (correspondant à une dose de 58 Gy délivrée en six semaines et par fractions de 1,8 Gy) est bien tolérée par le tissu cérébral. Une revue de la littérature confirme effectivement qu’à ces doses (< 1 000 neurets) et en l’absence de chimiothérapie concomitante, le risque de développer une démence est virtuellement nul après une radiothérapie focale (aucun cas rapporté), et faible quand la radiothérapie intéresse l’ensemble de l’encéphale (quatre cas rapportés)[32]. Le risque de développer une démence est en revanche plus élevé quand une chimiothérapie est associée simultanément à la radiothérapie ; l’incidence varie de 4 à 63 % selon les séries. Parmi les chimiothérapies neurotoxiques, le méthotrexate est la drogue qui potentialise le plus clairement la neurotoxicité de la radiothérapie[44].

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La physiopathogénie demeure mal comprise. Les rares observations anatomocliniques publiées montrent toutes une leucoencéphalopathie [32]. Cette leucoencéphalopathie revêt des aspects histologiques différents : plages de démyélinisation, spongiose diffuse, multiples foyers nécrotiques. Ces lésions de la substance blanche pourraient résulter de mécanismes distincts mais non exclusifs : lésions oligodendrogliales dues à une radiosensibilité accrue de ces cellules, œdème chronique dû à une altération prolongée de la barrière hémato-encéphalique, vasculopathie ischémique radio-induite[45][46].

d- Artériopathie postradique :

Les complications vasculaires précoces de la radiothérapie sont exceptionnelles ; des ruptures carotidiennes mortelles ont été décrites dans les premières semaines qui suivent un traitement radiochirurgical cervical[47].

L’artériopathie postradique des vaisseaux de gros et moyen calibre se manifeste en règle générale plusieurs années après une irradiation cervicale ou cérébrale avec des extrêmes variant de quatre mois à 24 ans et touche principalement les patients qui ont été irradiés dans l’enfance [48]. Des délais plus brefs ont été rapportés après une radiothérapie interstitielle cérébrale[49]. La dose reçue est toujours supérieure à dix Gy ; en général supérieure à 50 Gy.