Classification des inhibiteurs de kinases à petites molécules

qualifiés de types I, II et III(159), qui sont illustré dans le tableau 1. En général, les inhibiteurs de kinase ont consisté en anticorps neutralisants ou en mimétiques de l’ATP de faible poids moléculaire et en inhibiteurs allostériques.

1. Inhibiteurs de type I

Les inhibiteurs de kinase de type I sont des petites molécules qui se lient à la conformation active d'une kinase dans la poche de fixation d'ATP. Ainsi, Ils représentent les concurrents qui imitent le cycle purine du fragment adénine. Fonctionnellement, ils interagissent avec le site catalytique actif phosphorylé des kinases et modifient la conformation structurelle en faveur du phosphotransfert(160). Les inhibiteurs de type I contiennent généralement un système hétérocyclique qui occupe le site de liaison de la purine, où il sert de support pour les chaînes latérales qui occupent des régions hydrophobes adjacentes(161). Ces régions hydrophiles de l'enzyme occupées par le fragment ribose de l'ATP peuvent être utilisées pour exploiter la solubilité des médicaments ou d'autres composés actifs(160).

2. Inhibiteurs de type I½

Les inhibiteurs de type I½ ont été introduit en tant que composés qui se lient à la région du cycle adénine comme les composés de type I, établissant ainsi des liaisons hydrogène avec la région charnière puis se prolongent dans la cavité arrière du site de l’ATP, ce qui donne des interactions spécifiques avec les résidus impliqués dans le type II pharmacophore(162). Les inhibiteurs de type I½ se lient de manière réversible au site de fixation de l'ATP de leur protéine kinase cible dans son conformation DFG-Asp inactif. La plupart de ces inhibiteurs ont une conformation en dehors de l'hélice C avec une épine D déformée.

Le sous-groupe de type A occupe la cavité antérieure et l’entrée de la poche et s'étend dans la cavité arrière de la protéine kinase. Les cibles du sous-groupe de type A approuvés par la FDA incluent B-Raf, EGFR, Lyn et VEGFR.

Le sous-groupe de type B apparaît uniquement dans la région de la cavité avant et de l’entrée de la poche mais ne s'étende pas dans la cavité arrière des protéines kinases. Les cibles du sous-groupe de type B approuvés par la FDA incluent CDK2, EGFR et c-Met. Les poches de liaison des conformations DFG-Asp in et DFG-Asp out de la protéine kinase sont illustrés dans la Figure 22.

68

Figure 22: Vue d'ensemble schématique des poches de liaison des conformations DFG-Asp in

et DFG-Asp out de la protéine kinase.

AP, poche d'adénine; BP, poche arrière; FP, poche avant; GK, portier; Hn, charnière; HP, hydrophobe. (Adapté de van Linden et al).

3. Inhibiteurs de type II

Les inhibiteurs de type II sont des petites molécules qui se lient à la conformation Asp-Phe-Gly (DFG)-OUT de la protéine kinase, qui correspond à une forme enzymatique inactive. Les médicaments de type IIA occupent la cavité avant et l’entrée de la poche de fixation et s’étendent dans la cavité arrière. Tandis que les médicaments de type IIB sont limités à la cavité antérieure et à l’entrée de la poche de fixation(163).

En raison du caractère unique des conformations inactives de la protéine kinase, il a été supposé que les médicaments de type II seraient plus sélectifs que les médicaments qui se lient à la conformation active standard. Toutefois, la sélectivité entre les inhibiteurs de type I et de type II se chevauchant considérablement, de sorte que l'analyse en mode de liaison a suggéré que les inhibiteurs de type II ne montrent pas d'avantage intrinsèque sur la sélectivité par rapport aux inhibiteurs de type I.

69

4. Inhibiteurs de type III

Les inhibiteurs de type III ou inhibiteur allostérique, occupent un site distinct de la poche de liaison de l'ATP(85). Ils ne peuvent empêcher leur interaction avec l'enzyme, de sorte que l'inhibiteur allostérique et l'ATP peuvent se lier simultanément à la protéine.

Les effecteurs allostériques ont été divisés en deux classes (III et IV)(164). Les inhibiteurs de type III se lient dans la cavité entre les petits et les grands lobes adjacents à la poche de liaison à l'ATP. Alors que les inhibiteurs de type IV se lient à des sites distants des sites de liaison au substrat. Ils se fixent à l'extérieur de la cavité et de la région phosphoaccepteur. L'inhibiteur GNF-2 est de type IV est un antagoniste de BCR-Abl. Il se lie au site de liaison du myristoyle et stabilise la forme enzymatique inactive. De plus, il existe des petites molécules bivalentes, qui couvrent deux régions du domaine de la protéine kinase en tant qu'inhibiteurs de type V(163). D’autres molécules se lient de manière covalente avec l'enzyme cible, celles-ci appartiennent à une classe différente des inhibiteurs dite de type VI. L'Afatinib et l'ibrutinib sont actuellement des médicaments de type VI approuvés par la FDA. Ces molécules forment une liaison covalente avec leur cible.

Tableau 1 : La classification des inhibiteurs de protéine kinase à petite molécule.

Classe des kinases Mécanisme d'action

d’inhibiteur

Exemples

Type I Concurrence pour le substrat

et se lie dans la poche de liaison de l'ATP de la conformation active Bosutinib, Cabozantinib, Ceritinib, Crizotinib,Gefitinib, Pazopanib, Ruxolitinib, Vandetanib

Type II Les inhibiteurs de type II se

lient à la conformation de la protéine kinase DFG-Asp out, ce qui correspond à une forme enzymatique inactive.

Imatinib, Sorafenib, Axitinib, Nilotinib

Type III (inhibiteur Allostérique)

Occupez un site à côté de la poche de liaison à l'ATP afin que l'ATP et l'inhibiteur allostérique puissent se lier simultanément à la protéine.

Trametinib, GnF2

Type IV (Inhibiteurs dirigés sur le substrat)

Subir une interaction réversible en dehors de la poche ATP et offrir une sélectivité par rapport aux kinases ciblées

ONO12380

Type V (Inhibiteur covalent) Lier de manière covalente (irréversible) à la protéine kinase cible

Afatinib, Ibrutinib, HK1– 272

70