Chapitre IV : Molécules sur mesure : Criblage Virtuel et étude QSAR
II. Apport du criblage virtuel et du QSAR : Recherche et Développement
L’étude de la génétique et de la biologie moléculaire ont permis la découverte de plusieurs cibles candidates, ainsi que leur production en quantité suffisantes pour leur étude structurale par la méthode de RMN, et rayons X(228). Cependant, même avec toutes ces informations, les chercheurs n’ont pas pu identifier de molécules organiques capables d’interagir efficacement. Pour cette raison, cet échec a conduit les chercheurs d’envisager d’autre issue. Ainsi, la chimie combinatoire s'est imposée comme une source de molécules organique pour la découverte de nouveaux médicaments. De ce fait elle a été adoptée par tous les sociétés pharmaceutiques dans le but de réduire le temps qui séparé la découverte de candidats cible et la mise sur le marché d’un nouveau médicament(229). Cependant, l’évolution croissante de processus de criblage à augmenter le nombre de cibles thérapeutiques potentiels. La découverte de nouveaux médicaments repose généralement sur l’identification de l’interaction d'une molécule organique avec une cible thérapeutique.
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II.2. Développement de molécules sur mesure
Apres l’identification des récepteurs impliqués dans l’apparition d’une maladie. Les chercheurs parviennent à développer des composés capables d’avoir une action sur la cible, afin d’arrêter le processus pathologique. A cet effet, la recherche à grande échelle de millions de composés potentiellement utiles dans des bibliothèques (criblage virtuel à haut débit)(230). Cette recherche représente une étape cruciale dans la découverte de nouveaux médicaments permettant ainsi de soulager des symptômes, voire de guérir des maladies.
1. Identification et validation de cibles
L’une des principales étapes de développement d’un médicament est l’identification d’une ou de plusieurs cibles biologiques (généralement des protéines). Toutes les recherches se basent sur l’hypothèse que ces cibles sont liées à l’apparition d’une ou de plusieurs maladies. Ainsi, le développement d’un médicament aura des effets bénéfiques sur l’homme. Ces médicaments présentent moins de toxicité, et peuvent passer avec succès les étapes qui suivront pour la conception de médicaments spécifiques pour des maladies ciblées. Il est d’autant plus important de mettre en balance la pertinence de la cible biologique et les effets secondaires qui apparaîtront en conséquence de la modulation de son activité.
Du fait que l’effet d’une molécule sur une protéine cible peut être expliqué par la régulation de réseaux biologiques(231) et par le fait qu’elle peut interagir avec d’autres protéines cibles. De nouveaux domaines ont vu le jour ces dernières années : la chémogénomique et la polypharmacologie(232).
2 Génération de Hits et de Leads
Apres l’identification de la ou des cibles biologiques, de nombreux projets de recherche poursuivront leurs études en passant à l’étape de criblage. Cette étape permet en premier lieu d’identifier l’ensemble de composés actifs (hits) qui lors du criblage démontre une activité forte ou modérée dans les tests expérimentaux.
Plusieurs méthodes expérimentales permettent d’identifier les hits. La méthode la plus utilisée par l’industrie pharmaceutique est le criblage expérimental à haut débit (High Throughput Screening (HTS))(233). On distingue deux principaux types de criblages expérimentaux(234):
a- Criblages sur cibles: les molécules ont subi des tests biochimiques simples. Soit pour leur
capacité d’inhibition, soit pour leur affinité sur une protéine. Il permet de tester un grand nombre de molécules en une durée de temps très courte.
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b- Criblages phénotypiques: Plus couteux et plus lents, ils permettent d’observer l’activité
de la molécule dans un contexte cellulaire. Les tests sont effectués sur des modèles animaux ou des cellules entières de la maladie ciblée. Ce type de criblage a été remplacé par le criblage sur cibles pour augmenter le nombre de molécules testés. Ceci a permis de réduire le temps et les couts nécessaires pour réaliser ces tests. Des avantages ont été récemment relevés par plusieurs auteurs(235-237) du criblage sur cible.
Une fois identifiés, les hits vont être transformés dans la prochaine étape en des composés prometteurs en tête de série (lead). Ces composés qui sont des molécules avec des activités importantes ou modérés considérés comme un point de départ pour la recherche d’un futur médicament.
Pour évaluer et valider l’activité de ces molécules (capacité d’inhibition, sélectivité) et pour établir leurs caractéristiques physico-chimiques (lipophile, solubilité, stabilité métabolique,...), d’autres tests sont réalisés afin de filtrer et sélectionner les molécules les plus prometteuses. Etant donné que ces molécules seront la base du développement des futurs médicaments, la sélection de ces leads demeure une étape très importante avant de procéder à l’étape d’optimisation. Cette optimisation ouvre la voie à différentes pistes pour obtenir des candidats médicaments.
3. Optimisation de leads
Apres avoir identifiés les leads par criblage virtuel, les chimistes médicinaux procèderont à un processus de modifications chimiques de ces molécules, afin d’optimiser les propriétés et l’activité des futurs médicaments.
Cette étape a pour objectif d’obtenir un nombre limité de molécules avec une activité importante, des propriétés physico-chimiques, toxicologiques et biologiques optimales(238). C’est une étape d’optimisation multi-objective considérée comme la plus critique et la plus difficile. En effet, elle permet d’optimiser en parallèle plusieurs propriétés qui feront de ces molécules un médicament fiable et efficace et peu ou non toxique. Plusieurs axes de recherche ont été orientés dans ce sens, particulièrement en chémoinformatique(239).
II.3. Essais cliniques et commercialisation
C’est une phase de test sur l’homme. C’est l’étape la plus longue et la plus couteuse du processus. Elle est marquée par un taux d’échec plus élevé(240). Elle dure entre 6 et 8 ans, et a comme but de tester l’efficacité des médicaments candidats issus de l’étape d’optimisation sur l’homme.
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Trois grandes étapes caractérisent un essai clinique, sont présentées dans la figure 25 :
- La première phase est caractérisée par une étape d’évaluation de la tolérance au médicament sur un nombre restreint de volontaires sains et malades avec l’absence d’effets secondaire frappants.
- La deuxième phase est réalisée pour faire une bonne estimation des effets secondaire, de prédire l’efficacité thérapeutique et de déterminer les doses nécessaires pour avoir l’effet souhaité. Cette étude est effectuée sur un nombre croissant de patients malades.
- Une étude sera réalisée à la troisième phase de cette étude dans le but de faire une comparaison entre l’effet du médicament étudié et le traitement de référence. Elle s’effectue sur plusieurs groupes voir des milliers de patients malades.
Une fois les résultats des essais cliniques du médicament sont positifs. Ils seront soumis aux autorités de régulation pour officialiser sa commercialisation. Le processus de pharmacovigilance débute par une surveillance du médicament pour déterminer ses éventuels effets indésirables à court et/ou à long termes.
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