L’expression de BCL2A1 contribue au processus oncogénique et induit la chimiorésistance aux arsenaux thérapeutiques et son inhibition représente un challenge thérapeutique pour les chercheurs. L’inhibition de BCL2A1 est d’autant plus intéressante qu’une étude récente montre que l’inactivation par KO du gène BCL2A1 chez la souris n’affecte ni l’activation ni la survie des cellules du système immunitaire, possiblement grâce à l’expression des autres membres anti-apoptotiques de la famille BCL-2 qui présentent une activité redondante (111,158). Ainsi, inhiber BCL2A1 dans les cancers n’affecterait que très peu sa fonction physiologique au sein des cellules saines environnantes limitant ainsi considérablement les effets secondaires éventuels délétères pour le patient.
Notre étude a conduit à l’identification de nouvelles enzymes impliquées dans la régulation de la stabilité de BCL2A1 : TRIM28 induit l’ubiquitination et la dégradation de BCL2A1, alors que TRIM17 et la GSK3 stabilisent BCL2A1. Dans le cadre de ce modèle, l’utilisation de petites molécules inhibitrices ciblant TRIM17 ou l’activité GSK3 permettrait l’élimination sélective de BCL2A1 par l’UPS (Figure 56).
175 Cependant, la phosphorylation par GSK3 induit l’ubiquitination et la dégradation de MCL-1, un membre anti-apoptotique important de la famille BCL-2 dans certains cancers (290,291). De plus, TRIM17 a été décrite comme une E3 ubiquitine-ligase pour MCL-1 (290,343). Ces résultats mettent en lumière une dichotomie possible de la GSK3 et de TRIM17 sur les deux protéines anti-apoptotiques MCL-1 et BCL2A1 (Figure 55).
Là encore, ce modèle n’est pas sans implications potentielles sur le plan thérapeutique. En effet, l’utilisation d’inhibiteurs de GSK3 sur des cellules cancéreuses surexprimant BCL2A1 représenterait une piste thérapeutique pertinente pour diminuer l’expression de BCL2A1, à condition que MCL-1 soit absent. A contrario, les inhibiteurs de la voie PI3K/Akt, communément utilisés dans le traitement de certains lymphomes (437), susceptibles d’activer la GSK3 dans certaines conditions, pourraient être contre-indiqués dans le cas d’une surexpression de BCL2A1.
Figure 55 : Régulation opposée de BCL2A1 et MCL-1
En outre, étant donné que nous ne savons pas vraiment si l’activité E3 ubiquitine-ligase de TRIM17 est requise pour stabiliser BCL2A1, l’utilisation d’inhibiteur de l’activité enzymatique de TRIM17 ne parait pas très pertinente. En effet, notre étude révèle que l’action stabilisatrice de TRIM17 sur BCL2A1 est liée aux interactions entre TRIM17, BCL2A1 et son E3 ligase TRIM28. Ainsi, le développement de molécules bloquant l’interaction de TRIM17 avec BCL2A1 et/ou TRIM28 devrait préférentiellement être envisagé et les expériences de peptides array décrites précédemment devraient nous permettre d’identifier les zones d’interactions à cibler. Ceci présenterait comme avantage d’inhiber l’accumulation de BCL2A1 sans affecter la fonction E3-ubiquitine ligase de TRIM17 sur MCL-1. Néanmoins, dans le mélanome, les expressions de BCL2A1 et MCL-1 sont mutuellement exclusives (si expression de BCL2A1, absence d’expression de MCL-1) (174). Cette observation ouvre une fenêtre thérapeutique de ciblage
176 de BCL2A1 par inhibition des voies GSK3/TRIM17 tout en s’affranchissant des effets secondaires délétères qui pourraient être dus à la stabilisation de MCL-1.
Ces deux protéines anti-apoptotiques étant régulées par les mêmes facteurs mais de façon opposée pose aussi certaines questions évolutives. Bien que BCL2A1 et MCL-1 soient de très proches homologues au sein de la famille BCL-2 avec un ancêtre commun (60,438), il apparait que l’hélice α9 C-terminale de BCL2A1 a une origine phylogénétique distincte des autres membres de la famille BCL-2 (127). En effet, l’hélice α C-terminale de BCL2A1 est issue de la duplication d’un exon codant pour la protéine pro-apoptotique HCCS1 situé sur le même chromosome que BCL2A1 (127) (Figure 24). Ainsi, les effets antagonistes de la GSK3 sur ces deux protéines, pourtant homologues, s’expliquent par la divergence phylogénétique de la séquence cible. Alors que la GSK3 est plutôt associée à une activité pro-apoptotique dans les cellules (439), son activité stabilisatrice de BCL2A1, et donc anti-apoptotique dans ce cas, pourrait s’expliquer par l’origine de la séquence cible provenant d’un gène pro-apoptotique. De façon consistante, l’hélice α9 de BCL2A1 possède une activité pro-apoptotique intrinsèque, capable de perforer la mitochondrie, soulignant ainsi que l’origine évolutive de ce fragment de BCL2A1 lui confère des propriétés différentes de sa fonction initiale au sein de la famille BCL-2 (122,125,127).
Notre étude a posé les premières pierres sur l’identification des facteurs impliqués dans la régulation de la stabilité de la protéine anti-apoptotique BCL2A1. Beaucoup de choses restent à apprendre sur les mécanismes en jeu afin d’aboutir un jour à une avancée thérapeutique. Indubitablement, d’autres facteurs du processus de dégradation de BCL2A1 par l’UPS, et notamment des DUBs, pourraient représenter des cibles thérapeutiques (440). Dans cette optique, nos expériences d’identification d’interacteurs de BCL2A1 initiales nous ont permis d’identifier aussi une DUB, USP15. De façon intrigante, des expériences de double hybride (441) et des co-immunoprécipitations en cellules (résultats de l’équipe non publiés) ont montré que USP15 lie également TRIM17. Ainsi, si USP15 est une DUB pour BCL2A1, elle pourrait être une cible thérapeutique d’intérêt au sein d’un complexe régulateur bien plus complexe.
177 L’identification de tous les facteurs et des mécanismes sous-jacents impliqués dans la dégradation de BCL2A1 par l’UPS permettrait de développer des inhibiteurs très spécifiques afin d’éliminer sélectivement BCL2A1 dans les tumeurs. De telles molécules, intégrées aux arsenaux thérapeutiques représenteraient alors un pas supplémentaire vers la mise au point de « traitements à la carte » pour restaurer l’apoptose notamment dans les mélanomes résistants ; cette médecine personnalisée représentant un des axes stratégiques de lutte contre les cancers.
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