BCL2A1 et cancer

3.3.1 Expression dans les tumeurs

L’expression du gène BCL2A1 étant sous le contrôle du facteur de transcription NF-κB (131,132), BCL2A1 est principalement exprimé dans les lignées hématopoïétiques (61) et il est souvent surexprimé dans les hémopathies malignes caractérisées par une expression nucléaire du facteur de transcription NF-κB telles que les lymphomes Hodgkiniens à cellules de Reed Stenberg (163), les leucémies chroniques lymphocytiques (164,165) ou les lymphomes diffus à larges cellules B de type ABC (active B-Cell) (166).

A l’instar d’autres protéines de la famille BCL-2, le fait de savoir si l’expression seule de BCL2A1 est suffisante à induire un processus tumoral reste une question en suspens. Bien que des souris exprimant BCL2A1 sous le contrôles du promoteur Eµ des immunoglobulines ne développent pas de lymphomes (149), il apparait que l’expression seule de BCL2A1 dans les cellules souches hématopoïétiques soit suffisante à induire une lymphomagenèse (167). Aussi, une étude récente a montré que BCL2A1 n’est pas nécessaire au développement de lymphome dépendant de l’expression de l’oncogène MYC, mais que la présence de BCL2A1 promeut considérablement la survie et la croissance des tumeurs (168). Ainsi, BCL2A1 pourrait être considéré comme un oncogène dans certains types cellulaires probablement en fonction de son taux d’expression et/ou de son environnement cellulaire.

48 Toutefois, la surexpression de BCL2A1 contribue à la survie aberrante des cellules de lymphomes et leur permet également d’acquérir une résistance à l’apoptose et aux molécules chimiothérapeutiques telles que l’étoposide (131), la cisplatine (169) ou à la drogue staurosporine (170). L’expression de BCL2A1 est donc logiquement associée à un mauvais pronostic vital (164,165), en particulier chez les patients atteints de lymphomes chimio-résistants de type ABC (166).

Quand il a été identifié pour la première fois, une surexpression de BCL2A1 a été notée dans des cancers de l’estomac, indiquant ainsi une implication probable de BCL2A1 dans les tumeurs solides (112). En effet, des taux élevés d’ARNm de BCL2A1 ont été depuis confirmés dans le cancer du côlon, des poumons, des ovaires, de la prostate, du sein, dans certains carcinomes hépatiques et dans certains mélanomes (61,171–173). Récemment, une étude cherchant les facteurs impliqués dans la progression des mélanomes a identifié le gène BCL2A1 comme étant amplifié dans environ 30 % des mélanomes (174). Dans ce contexte, BCL2A1 est sous le contrôle du facteur de transcription MITF qui est lui aussi amplifié dans cette pathologie. La surexpression de BCL2A1 est dans ce cas corrélée à un mauvais pronostique pour le patient et elle est associée à la chimiorésistance des cellules cancéreuses aux inhibiteurs de la kinase B-RAF, lorsque B-RAF est mutée et possède une activité aberrante chez les patients (174).

Ainsi, l’inhibition de BCL2A1 (de son expression par shRNA ou de sa fonction via des aptamères peptidiques) restaure l’effet cytotoxique des drogues chimiothérapeutiques sur les cellules de lymphomes chimiorésistants (175,176) et permet de resensibiliser les cellules de mélanomes aux inhibiteurs de B-RAF, suggérant que la neutralisation de BCL2A1 est un prérequis à l’efficacité des arsenaux thérapeutiques (174).

3.3.2 Thérapies ciblant BCL2A1

Etant donné le rôle de BCL2A1 dans la progression tumorale et la chimiorésistance, de nombreuses équipes ont tenté de développer des inhibiteurs spécifiques de BCL2A1. Dans un premier temps, les approches de type BH3 mimétiques, utilisé habituellement pour cibler les membres anti-apoptotiques de la famille BCL-2, n’ont montré que très peu d’affinité pour le

49 sillon hydrophobe de BCL2A1 (76,104). De plus, lorsque ce type d’inhibiteurs est utilisé pour cibler BCL-2 par exemple, une surexpression rétroactive de BCL2A1 a été observée conduisant à une survie aberrante des cellules (102,103).

Par ailleurs, des criblages à haut débit de banques de petites molécules ont conduit à l’identification de l’acide gambogique (177) ou du N-aryl maleimide (178) pouvant servir de base à la synthèse d’inhibiteurs (179). L’apogossypol, dérivé du gossypol (issu du coton), possède également une certaine spécificité vis-à-vis de BCL2A1 mais aucune étude in vivo plus approfondie n’a été réalisée (180). On peut toutefois noter que l’inhibiteur pan-BCL-2 Obatoclax est capable d’inhiber BCL2A1 avec une bonne efficacité (174,181). De la même manière, l’utilisation d’aptamères peptidiques spécifiques de la poche hydrophobe de BCL2A1 s’est montrée efficace pour resensibiliser des cellules lymphoïdes aux molécules chimiothérapeutiques (176).

A ce jour, l’utilisation de peptides pouvant se loger dans la poche hydrophobe de BCL2A1 semble privilégiée. Cependant, la présence d’un résidu glutamate au sein du sillon hydrophobe de BCL2A1 empêche la fixation durable de ces inhibiteurs et représente un challenge pour leur développement futur (119). Malgré cela, l’équipe de Walensky a récemment développé un peptide modifié (dit stapled peptide pour peptide agrafé) dérivé du domaine BH3 de NOXA capable d’inhiber la fonction anti-apoptotique de BCL2A1 (182). Ce peptide NOXA SABH-BH3 se fixe de façon spécifique et irréversible (via la formation d’un pont disulfure) au sillon hydrophobe de BCL2A1 afin de bloquer son activité (120,182) (Figure 27). De la même façon, un peptide BH3 modifié de celui de PUMA a très récemment montré une très forte spécificité et affinité pour le sillon hydrophobe de BCL2A1, entrainant l’inhibition de son activité (183).

50

Figure 27 : Visualisation du pont disulfure entre BCL2A1 et le domaine BH3 de NOXA (160).

Outre ce type d’approche ciblant le sillon hydrophobe, l’activité anti-apoptotique de BCL2A1 peut être modulée par des variations de sa stabilité. En effet, plusieurs études ont montré que BCL2A1 est une protéine instable et que sa stabilité est liée à son oncogénicité (80,184). Ainsi, une stratégie permettant de favoriser la dégradation de BCL2A1 par le système ubiquitine-protéasome pourrait être envisagée dans le futur. La régulation précise de l’activité anti-apoptotique de BCL2A1 par l’UPS sera détaillée ultérieurement (Chapitre II-E-1.2.5).

51

Chapitre II L’ubiquitination et la dégradation des