CHIP sont les suivants :
‐ patients ayant un âge physiologique ≤ 65 ans ; ‐ patients en bon état général ;
‐ patients ne présentant pas de localisations métastatiques extra‐péritonéales ;
‐ patients ne présentant pas de signes d’occlusion intestinale, d’ascite persistante ou se majorant sous chimiothérapie ;
‐ patients présentant une carcinose péritonéale limitée à une partie des zones de l’abdomen et non à sa totalité (moins de 8 zones sur 13).
Ces critères justifient des bilans les plus informatifs possibles avant chirurgie dans le but de ne pas être confronté à une situation de non résécabilité macroscopique en peropératoire. Lors de la première journée nationale française de traitement de carcinose péritonéale par chimiothérapie intra‐péritonéale en 2007, qui a regroupée plus de 100 spécialistes, tous étaient unanimes pour dire que la cytoréduction combinée à la CHIP n’est plus une technique expérimentale de recherche mais une thérapie innovante qui doit pouvoir être discutée pour toutes les carcinoses péritonéales isolées d’origine colorectale. Toutefois la cytoréduction jumelée à la CHIP ne s’envisage qu’au sein de centres maîtrisant les aspects techniques, médicaux et organisationnels de la procédure.
7‐1‐2‐3 LA CHIMIOTHÉRAPIE PALLIATIVE :
7‐1‐2‐3‐1 Intérêts et conditions de réalisation d’une chimiothérapie palliative :
Lorsque le traitement chirurgical n’est pas retenu, ce qui est le cas pour la grande majorité des patients porteurs de cancer colorectal métastatique (environ 80 % des patients), un traitement par
chimiothérapie systémique est le plus souvent indiqué. Cette chimiothérapie est qualifiée de « palliative» car, sauf exception et contrairement à la chirurgie, elle ne permet pas de prétendre à une guérison même avec les chimiothérapies les plus modernes. Cependant, la chimiothérapie palliative apporte un bénéfice en termes de durée de survie et de qualité de vie pour ces patients. Ainsi la chimiothérapie palliative :
‐ permet d’améliorer la durée de survie. En effet, la durée de survie comparée à un traitement purement symptomatique, est prolongée de façon statistiquement significative sous chimiothérapie palliative. La durée de survie globale sous chimiothérapie classique (5‐FU + AF) est de 11 mois contre 5 mois pour un traitement symptomatique. Avec l’avènement de l’oxaliplatine et l’irinotécan à partir de l’année 1997, prescrits dans le cadre des bithérapies (FOLFIRI et FOLFOX) en situation palliative, une médiane de survie globale de 20 mois et plus est atteinte. Depuis les traitements émergents, à savoir la thérapie ciblée (cetuximab et bévacuzimab), la survie globale médiane est maintenant supérieure à 2 ans. Enfin, dans certaines localisations tumorales comme les métastases hépatiques, la chimiothérapie néo‐adjuvante grâce à ces nouvelles drogues, permet la résection secondaire des métastases qui ne l’étaient au moment du diagnostic ;
‐ permet de retarder l’apparition des symptômes liés aux métastases ;
‐ permet d’améliorer la qualité de vie. Cet objectif est fondamental quand il s’agit d’un traitement à visée palliative.
La chimiothérapie systémique à visée palliative à parfaitement sa place dans l’arsenal thérapeutique d’un patient métastatique. Cependant, il est clair qu’il ne faut pas traiter tous les patients à n’importe quel prix. C’est pour cette raison, les sociétés savantes ont établi depuis plusieurs années des critères pour la sélection des patients admissibles à une chimiothérapie palliative :
‐ elle est indiquée chez un patient, chez qui la preuve histopathologique formelle du cancer colorectal a été obtenue sur la tumeur primitive ou une métastase ;
‐ elle est indiquée en cas métastases non résécables ;
‐ elle doit être instituée avant l’apparition éventuelle de symptômes ;
‐ elle est indiquée chez un patient dont l’état général est correct, index de performance de l’OMS ≤ 2 c'est‐à‐dire, patient alité moins de 50 % de la période diurne ;
‐ en cas d’absence de défaillance viscérale grave ; 78
‐ elle indiqué chez un patient ayant reçu une information adaptée, en particulier sur les bénéfices attendus, sur les modalités thérapeutiques, sur les contraintes et sur les effets indésirables potentiels de la chimiothérapie.
7‐1‐2‐3‐2 Les principaux protocoles de chimiothérapie palliative : 7‐1‐2‐3‐2‐1 Les monochimiothérapies :
a‐ monothérapies à base de 5‐FU : Ils représentent l’essentiel des monothérapies : Le 5‐fulorouracile par voie intraveineuse :
Depuis la fin des années 1950, le 5‐FU est devenu la pierre angulaire du traitement du cancer colorectal. Un taux de réponse tumorale de 10 % à 15 % et une survie totale d’environ 10 mois ont été obtenus avec l’utilisation du 5‐FU seul en bolus intraveineux [139]. Cette médication constituait à l’origine, une amélioration des soins de soutien qui apportait une survie supplémentaire d’environ 6 mois. A la fin des années 1980 et jusqu’à la fin des années 1990, le 5‐FU modulé par l’acide folinique est devenu le traitement privilégié du cancer colorectal métastatique.
Deux modes d’administration de la combinaison du 5‐FU et AF ont été utilisés soit en bolus intraveineux, soit en perfusion intraveineuse continue. Le régime de la Mayo‐Clinic (FUFOL) donné en bolus intraveineux, et le régime de De Gramont (5LV‐FU2) donné en perfusion intraveineuse continue étaient les combinaisons les plus largement employées.
Le 5‐fuorouracile par voie orale : ‐ La capécitabine :
La Capécitabine a été comparée à la combinaison de 5‐FU et AF dans deux études à répartition aléatoire de phase III en première ligne du traitement du cancer colorectal métastatique publiées en 2001. Il s’agit de l’étude américaine multicentrique de Hoff et al, et l’étude européenne multicentrique de Van Custem et coll. Les objectifs de ces deux études visaient à comparer l’efficacité et l’innocuité de la Capécitabine et le protocole FUFOL en première ligne métastatique.
‐ UFT– acide folinique :
Deux études randomisées de phase III ont comparé l’association UFT‐AF administré par voie orale au protocole FUFOL de la Mayo‐Clinic en première ligne du traitement du cancer colorectal métastatique : l’étude de Douillard et al, et l’essai européen randomisé, multicentrique de phase III de Carmichael et al. Tous deux publiées en 2002.
Les résultats de l’ensemble de ces études multicentriques de grande envergure montrent que les fluoropyrimidines orales ont une efficacité au moins équivalente à celle du schéma FUFOL faible de la Mayo‐Clinic, et une meilleure tolérance sauf pour le syndrome main‐pieds qui était beaucoup plus fréquent dans le groupe capécitabine que dans le groupe FUFOL. Cependant, il faut rappeler que ce dernier protocole utilisé comme comparateur, est notoirement suboptimal en termes d’efficacité et de tolérance. En effet, les fluoropyrimidines orales n’ont pas été comparés à l’association 5‐FU/AF administrée en intraveineux continue type LV5‐FU2 qui était considéré comme le traitement optimal de première ligne des cancers colorectaux métastatique. Par ailleurs, la recommandation actuelle des sociétés savantes, est de privilégier les combinaisons de drogues cytotoxiques en raison d’une meilleure efficacité. Ainsi, la place des monothérapies devient plus restreinte. Néanmoins, les fluoropyrimidines orales peuvent être proposées à des profils de patients particuliers :
‐patients ayant une maladie disséminée, à l’évidence non résécable qui ne pourront dans tous les cas bénéficier que d’une chimiothérapie à visée uniquement palliative ;
‐patients fatigués ou âgés refusant une chimiothérapie intraveineuse lourde ;
‐Enfin, les fluoropyrimidines orales occupent une place non négligeable en deuxième et troisième, et en quatrième ligne de traitement du cancer colorectal métastatique, dans différents situations (traitement d’entretien en relais à une chimiothérapie combinée efficace, après échec des chimiothérapies précédentes, etc.)
79 b‐ Raltitrexed (Tomudex) :
Le raltitrexed n’a pas démontré son intérêt et sa supériorité par rapport au 5‐FU. D’après l’essai de Maughan et al (2002), et l’étude de Ducreux et al (ASCO 2006), il apparaît que le raltitrexed est moins efficace que le 5‐FU/AF infusionnel, et il a une toxicité plus importante. Il ne peut donc pas se substituer au 5‐FU. Par contre, il peut constituer une solution de remplacement des fluoropyrimidines chez les patients ayant présenté une toxicité majeure sous ces médicaments, ou présentent une contre‐ indication à ces médicaments, ou présentent un déficit en enzyme dihydropyrimidines déshydrogénases (DPD) (le déficit en DPD empêche l’inactivation du 5‐FU et augmente considérablement les toxicités). 7‐1‐2‐3‐2‐2 Les bichimiothérapies :
Apparues depuis l’année 1997, elles correspondent à l’adjonction d’un nouveau cytotoxique agissant en synergie avec l’association 5‐FU/AF. Il s’agit soit de l’oxaliplatine, soit l’irinotécan. Les schémas les plus courants d’association avec le 5‐FU/AF (sous forme LV5‐FU2) sont respectivement le FOLFOX et le FOLFIRI. Ces schémas d’association ont démontré une efficacité en deuxième puis en première ligne du traitement des cancers colorectaux métastatiques, supérieure aux monochimiothérapies à base de 5‐FU/AF au cours de plusieurs études randomisées multicentriques concordantes. Parallèlement, on observait une majoration des effets secondaires, mais sans détérioration de la qualité de vie. Ces études, ont par ailleurs confirmé la possibilité de rendre résécables des métastases jugées initialement non résécables grâce à la qualité de réponse tumorale obtenue.
L’apparition de l’irinotécan a marqué une percée majeure dans la thérapie des cancers colorectaux métastatiques. Il a démontré son efficacité en monothérapie dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques résistant au 5‐FU en première ligne thérapeutique. L’association avec différents schémas de 5‐FU/AF, étant la suite logique de son développement. La combinaison de l’irinotécan au 5‐FU/AF a été testée dans 2 grands essais multicentriques de phase III. Ces deux études avaient l’avantage d’avoir des critères d’inclusion, d’évaluation de la réponse et de la toxicité comparables. En outre, elles étaient complémentaires en ce sens qu’ils ont évalué l’association de l’irinotécan avec les deux régimes classiques d’administration du 5‐FU/AF : le 5‐FU/AF en bolus intraveineux largement employé en Amérique du Nord, et le 5‐FU/AF infusionnnel développé en Europe :
*‐L’essai Douillard et al. [140], étude multicentrique randomisée de phase III publiée l’année 2000. Cette étude a comparé en première ligne, une chimiothérapie associant Irinotécan et 5‐FU/AF (bras A) et une chimiothérapie par 5‐FU/AF seul (bras B). Le régime 5‐FU/AF pouvait être le schéma infusionnel français de De Gramont (LV5‐FU2) ou allemand (AIO). Dans cet essai, 338 patients ont été évalués sur les 385
recrutés. L’objectif principal de l’étude était l’évaluation du taux de réponse objective, et les objectifs secondaires ont concerné principalement le délai jusqu’à progression, la survie globale, la qualité de
vie. Les principaux résultats de l’étude sont les suivants :
‐le taux de réponse objective était de 49 % pour le bras expérimental vs 31 % pour le bras témoin ; ‐la survie sans progression médiane était de 6,7 mois pour le bras expérimental vs 4,4 mois pour le bras contrôle, (p < 0,001) ;
‐la survie globale médiane était de 17,4 mois pour le bras expérimental vs 14,1 mois pour le bras contrôle (p < 0,031).
Le délai médian entre la randomisation et la détérioration de l’état général a été de 11,2 mois après traitement par la combinaison irinotécan et 5‐FU/AF contre 9,9 mois après traitement infusionnel seul (p=0,046). Le pourcentage des patients ayant reçu une chimiothérapie de seconde ligne était de 39 % dans le bras avec Irinotécan, et 58 % pour le bras sans irinotécan.
Pour l’ensemble des critères de jugement de l’étude, l’association irinotécan et 5‐FU/AF infusionnel était significativement supérieure au protocole 5‐FU/AF infusionnel.
En ce qui concerne, le profil de tolérance (toxicité grade 3‐4), la fréquence de diarrhées était de 44% dans le bras avec irinotécan versus 25 % pour le bras sans irinotécan (p=0,055) ; celle des vomissements
80
était de 11,1 % pour le bras irinotécan vs 4,7 % pour le bras sans Irinotécan ; la fréquence des mucites était de 0 % pour le bras avec irinotécan vs 2,3 % (p=0,26), la fréquence des neutropénies était de 28,8 % pour le bras avec Irinotécan vs 2,4 % pour le bras sans irinotécan.
*‐L’essai de Saltz et al. [141], étude américaine multicentrique randomisée de phase III publiée l’année 2000 qui a comparé en première ligne 3 bras : chimiothérapie par IFL (bras A), à Irinotécan seul à raison de 125 mg/m2 toutes les 3 semaines (bras B), à une chimiothérapie par 5‐FU/AF selon le schéma de la Mayo‐Clinic (FUFOL faible) (bras C), chez 660 patients évalués. Cette étude a montré également la supériorité du protocole associant Irinotecan et le 5FU/AF sur le 5FU/AF seul pour l’ensemble des critères de jugement : survie sans progression qui était le critère majeur, le taux de réponse objectif, la survie globale médiane.
Ainsi, bien qu’aucune étude n’ait mis en parallèle les deux protocoles, il semble que le protocole Douillard engendre un profil de toxicités plus acceptable que le régime Saltz. Le protocole Saltz a d’ailleurs suscité beaucoup de discussion en raison de la forte présence de toxicités de grade 3 et 4 et de décès lié au traitement. Un autre essai américain randomisé en métastatique portant sur le régime Saltz, a été suspendu en raison de cette toxicité, c’est l’étude NCCTG N9741 réalisée par Goldberg et coll. Les causes de décès précoces ont été analysées par un groupe d’experts indépendants qui a conclu que le risque de décès était 3 fois plus élevé en cas de chimiothérapie par IFL. Ces décès étaient en rapport avec une toxicité digestive (diarrhées, vomissements, crampes abdominales, anorexie, souvent dans un contexte de neutropénie) et/ou en rapport avec un accident thromboembolique inattendu (infarctus du myocarde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral) chez des patients ne présentant pas d’antécédents cardiovasculaires.
Il a été suggéré que le mode d’administration par bolus du 5‐FU/AF dans le protocole IFL était responsable de l’augmentation du risque de décès et que celle‐ci n’était pas observée lorsque l’Irinotécan était associé au 5‐FU/AF en perfusion continue.
Sur la base de ces données, le régime Douillard est devenu le protocole standard contenant l’Irinotécan. Une version simplifiée est maintenant employée, c’est le protocole FOLFIRI qui permet l’administration de l’irinotécan, de l’acide folinique et du 5‐FU en bolus en une seule journée (au lieu de 2) ce qui permet d’alléger le traitement et de réduire le nombre de journées d’hospitalisation et par conséquent le coût du traitement.
b‐ L’association oxaliplatine et 5‐FU/AF :
Tout comme l’irinotécan, l’oxaliplatine a transformé la prise en charge des patients ayant un cancer colorectal métastatique. La synergie d’activité entre l’oxaliplatine et le 5‐FU observée in vitro s’est vérifiée en clinique au travers de nombreuses études de phase II, puis de phase III. Il s’agit, notamment de l’étude de De Gramont et coll. Essai randomisé de phase III publié l’année 2000 [142]. Cette étude ayant comparé en première ligne thérapeutique, chez des patients présentant un cancer colorectal métastatique, une chimiothérapie par le protocole FOLFOX‐4, au 5‐FU/AF en perfusion intraveineuse continue selon le schéma de De Gramont (LV5‐FU2) seul. 420 patients ont été inclus dans cette étude randomisés entre un bras de traitement par chimiothérapie à base de FOLFOX‐4 (207 patients), et un bras de traitement par LV5‐FU2 (206 patients). Les 2 groupes de patients étaient équilibrés concernant les principaux facteurs pronostiques. Le principal critère de jugement était la survie sans progression. Les principaux résultats de l’étude sont les suivants :
‐le taux de réponse objective était de 50,7 % dans le bras FOLFOX‐4 contre 22,3 dans le bras LV5‐FU2, (p=0,0001) ;
‐la survie globale médiane était de 16,2 mois dans le bras FOLFOX‐4 contre 14,7 mois dans le bras LV5‐ FU2, (p=0,12), (différence statistiquement non significative) ;
‐la survie médiane sans progression était de 9 mois dans le bras FOLFOX‐4 contre 6,2 mois dans le bras LV5‐FU2 (p=0,0003).
Le taux de réponse objective et la survie sans progression ont été significativement améliorés chez les patients recevant le protocole FOLFOX‐4 par rapport aux patients recevant le régime LV5‐FU2. La survie
81
globale n’a cependant pas été statistiquement différente. Ce qui peut s’expliquer par le Cross‐Over des patients recevant l’oxalipaltine après progression sous LV5‐FU2. En effet, dans le bras LV5‐FU2, 27,6 % des patients ont reçu une deuxième ligne comprenant l’oxaliplatine, et 20 % des patients ont reçu une seconde ligne comprenant l’irinotécan. Dans le bras FOLFOX‐4, 29,5 % des patients ont eu en deuxième ligne l’Irinotécan.
Quant au profil de toxicités, les principales toxicités de grade 3‐4 observées plus fréquemment avec le schéma FOLFOX‐4 qu’avec LV5‐FU2 sont les neutropénies (41,7 % vs 4,3%), les nausées (5,7 % vs 2 %), les vomissements (5,8 % vs 2 %), les diarrhées (11,9 % vs 5,3 %), les mucites (5,8 % vs 1,5 %), la neuropathie périphérique (18,2 % vs 0 %).
Ainsi, la bithérapie associant oxaliplatine et 5FU‐AF selon le protocole FOLFOX‐4 s’est montrée plus efficace que la monothérapie combinant 5FU à l’acide folique selon le protocole LV5‐FU2 dans le
traitement du cancer colorectal métastatique en première ligne thérapeutique. En outre, l’essai nord‐ américain N9741 de Goldberg et coll. [143], publié en 2004, qui est une vaste étude multicentrique randomisée de phase III, a démontré la meilleure efficacité du FOLFOX‐4 statistiquement significative par rapport au protocole IFL en termes de taux de réponse objective, de survie sans progression et de survie globale. A la suite des résultats de cette l’étude de Goldberg et al, le schéma IFL qui était considéré comme le traitement standard aux Etats‐Unis en remplacement du schéma FUFOL de la Mayo‐clinic dans le traitement du cancer colorectal métastatique, a été complètement abandonné par de nombreux centres. L’oxaliplatine a obtenu l’approbation en première ligne de traitement du cancer colorectal métastatique par la FDA (Food and Drug Administration). Tel que nous l’avons vu avec le
régime de Douillard, en pratique, le régime FOLFOX‐4 a été remplacé par le régime FOLFOX‐6 afin de faciliter l’administration du traitement en une journée plutôt que 2.
c‐ L’administration séquentielle FOLFIRI ‐ FOLFOX‐6 :
Compte tenu de l’efficacité de l’irinotécan et de l’oxaliplatine en combinaison avec le 5FU/AF en première ligne du traitement de cancer de colorectal métastatique, l’essai mené par le groupe GERCOR a cherché à identifier la séquence optimale en fixant d’avance les deux lignes thérapeutiques. Cette étude a été réalisée par Tournigand et coll. [144]. Elle a évalué la séquence d’administration des régimes FOLFIRI et FOLFOX‐6. Son objectif principal était la survie sans progression après la deuxième ligne de traitement. Les auteurs ont utilisé un devis de type « chassé‐croisé », c'est‐à‐dire, que le FOLFIRI a été donné en premier suivi du FOLFOX‐6 lorsqu’il y a eu progression ou arrêt de traitement en raison d’une toxicité inacceptable, et vice versa. 220 patients ont été inclus dans cette étude randomisés entre de bras de traitement :
‐le bras A : FOLFIRI puis FOLFOX‐6 ; ‐le bras B : FOLFOX‐6 puis FOLFIRI.
Les résultats de cette étude sont les suivants :
‐la survie sans progression après la deuxième ligne thérapeutique était de 14,2 mois dans le bras A, et de 10,9 mois dans le bras B (bras A vs bras B, différence statistiquement non significative, p=0,64) ; ‐la survie globale médiane était de 21,5 mois dans le bras A, et de 20,6 mois dans le bras B (bras A vs bras B, différence statistiquement non significative, p=0,99).
Il s’agit de la première étude rapportant une survie globale médiane de plus de 20 mois chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique. Elle est supérieure à la plupart des études qui ont évalué l’irinotécan ou l’oxaliplatine en combinaison avec le 5‐FU/AF en première ligne thérapeutique. Le fait qu’une forte proportion de patients dans l’étude (plus de 60 %) aient reçu les 3 agents de choix (5‐ FU/AF‐irinotécan‐oxaliplatine) à un moment donné de leur maladie pourrait être une explication de ce bon résultats.
A travers les résultats de cette étude, l’efficacité des protocoles FOLFOX et FOLFIRI semble équivalente. Pour l’ensemble des auteurs, Il n y a pas de recommandation quant au choix d’une séquence par rapport à l’autre. Ce qui diffère, c’est le profil de toxicité dont il faudra tenir compte lors du choix du protocole thérapeutique.
82 d‐Le concept de pause thérapeutique :
La pause thérapeutique en oncologie et en particulier dans le cadre du traitement du cancer colorectal, correspond à un arrêt temporaire ou définitif de la chimiothérapie cytotoxique chez des patients répondeurs. Son intérêt s’impose dans la mesure où les progrès thérapeutiques actuels permettent un allongement important de la durée de vie des patients et où il est souvent difficile d’envisager la poursuite permanente et systématique des traitements. En somme, l’intérêt de recourir aux pauses thérapeutiques dans le cadre des chimiothérapies cytotoxiques pour cancer colorectal métastatiques est suggéré par plusieurs hypothèses :
‐ amélioration de la qualité de vie sans altération de la durée de survie ; ‐ réduction de la toxicité cumulée des molécules utilisées ;
‐réduction du risque de sélection de clones cellulaires résistants qui semble jouer un rôle prépondérant dans la survenue de la résistance secondaire qui se traduit par un échappement thérapeutique.