L’implication des lymphocytes T Vγ9Vδ2 en immuno-surveillance des tumeurs est appuyée à la fois par de nombreuses observations tant in vivo qu’in vitro. Ainsi par exemple en 1991, l’étude de Ensslin et Formby 311 ou celle de Boismenu et Havran en 1998 312 illustrèrent le rôle des lymphocytes T γδ dans la surveillance anti-tumorale.
Ces études ont montré que les lymphocytes T γδ activés d’individus sains présentent in
vitro une activité cytotoxique contre les cellules transformées plus importante que celle des
lymphocytes T αβ, et cela sans exposition préalable à une tumeur. De nombreuses expériences in vitro ont aussi illustré cette importante activité cytotoxique, faisant notamment état du potentiel lytique des lymphocytes T γδ résidents (cellules T Vδ1) et circulants (cellules T Vγ9Vδ2) contre des cellules malignes. Les cellules malignes ciblées par les lymphocytes T gamma delta sont extremement diverses, comprenant des carcinomes épithéliaux, de sein 313, neuroblastome 314, rein 303, côlon 315, prostate 316 et également des cellules hématopoïétiques telles que leucémies, lymphomes 317 et myélomes 202.
De plus, plusieurs études ont également montré la présence de lymphocytes T γδ au niveau du site tumoral, dans plusieurs modèles tumoraux tels que par exemple, (liste non exhaustive) des carcinomes du poumon 318, du rein 302,319, de la thyroïde 320, des ovaires 321 et dans plusieurs types de lymphomes B 322. Les cellules T Vγ9Vδ2 du sang périphérique s’avèrent fréquemment amplifiables chez ces patients.
Comme la plupart des cellules T Vγ9Vδ2 circulantes chez l’adulte sont pré-activées, de phénotype mémoire et expriment des récepteurs aux chémokines inflammatoires 243, ils semblent rapidement recrutables aux sites inflammés au cours de l’oncogenèse. En cela, les lymphocytes T Vγ9Vδ2 peuvent contribuer au stade précoce de la protection immune à travers au moins 3 mécanismes possibles :
• En raison de leur forte activité lytique et de leur capacité à libérer des cytokines et des composés pro-inflammatoires, les cellules T Vγ9Vδ2 peuvent directement médier l’élimination des cellules tumorales.
• Les cellules T Vγ9Vδ2 peuvent également contribuer à l’activation des cellules dendritiques immatures (iDC) et donc initier les réponses conventionnelles Th1. Comme pour les autres lymphocytes “innés”, l’activation des iDC médiée par les cellules T Vγ9Vδ2 se fait en deux étapes. La première étape correspond à une sur- expression des récepteurs de costimulation et des molécules de CMH I et II. Elle est induite après engagement de CD40L et exposition au TNFα produit par les cellules T Vγ9Vδ2 activées. La deuxième étape correspond à la production d’IL12 stimulée par une boucle de rétrocontrôle positif 323. Les cellules T Vγ9Vδ2 peuvent aussi activer les iDC à travers l’engagement de Fas 324. En effet après stimulation au PAg, les lymphocytes T Vγ9Vδ2 présentent une forte sur-expression à la fois des mRNA de FasL et CD40 L 325.
• Enfin, les cellules T Vγ9Vδ2 semblent impliquées dans la stimulation des cellules T naïves, à travers leur capacité à se comporter comme des CPA professionnels. En effet, une étude récente suggère qu’après une stimulation antigénique de court terme en présence de lymphocytes B, les cellules T Vγ9Vδ2 acquièrent divers traits phénotypiques et fonctionnels des CPA, tels que l’expression de CD40 et des molécules de costimulation326. Ces observations assez paradoxales n’ont cependant jamais été confirmées depuis leur parution.
En montrant une forte susceptibilité à la carcinogenèse cutanée des souris déficientes en cellules T γδ 327 plusieurs équipes ont démontré le role de ces dernières au cours des
premières étapes de la protection antitumorale. Cependant les modèles les plus adaptés à l’étude pré-clinique des lymphocytes T γδ en immunothérapie sont les modèles murins SCID xénogreffés, reconstitués avec des PBL humains ou avec des cellules T Vγ9Vδ2. Grâce à ces modèles murins SCID xénogreffés avec des tumeurs humaines du nasopharynx 314, de
mélanome et d’adénocarcinome pancréatique 328, le potentiel anti-tumoral des lymphocytes T γδ humains a également été démontré in vivo. Dans un modèle SCID/HuPBL, l’activation directe par un phosphoantigène et l’IL2 conduit à une infiltration massive des cellules T Vγ9Vδ2 in vivo dans les tumeurs rénales transplantées, suivi d’une élimination efficace de la tumeur. Cela indique que les récepteurs de « homing » de tumeur peuvent être induits sur les cellules T Vγ9Vδ2 après stimulation in vivo.
La réactivité anti-tumorale des lymphocytes T Vγ9Vδ2 est corrélée à la fréquente sur- expression de plusieurs molécules de surface sur les cellules tumorale. En effet, les cellules T Vγ9Vδ2 reconnaissent à la surface des cellules néoplasiques, en plus des divers ligands du TCR, des ligands du récepteur co-stimulant NKG2D. Ces ligands sont des molécules du soi induites en condition de stress ou de processus malins telles que MICA/B (MHC class I- related genes A et B), les ULBP1-4 (U16 ligand binding protein 1,2,3 and 4), la molécule apparentée au CMH de classe I, le CD1 associée à la β2-microglobuline et les molécules d’HLA non classiques 329. Par ailleurs, la protéine MICA induit l’amplification des cellules T γδ Vδ1 positives à partir de tissu tumoral in vitro. Ces cellules T γδ Vδ1 montrent une importante activité cytolytique face aux lignées tumorales exprimant MIC-A. Ainsi, les cellules T γδ réactives à la protéine MIC-A peuvent être en théorie des candidates pour des thérapies cellulaires adoptives chez les patients atteints de tumeurs exprimant MICA 330. Cependant en pratique ces tumeurs sécrètent du MIC-A soluble, et inhibent cette interaction
331.
Comme cité précédemment (Cf § III-3-3), un complexe formé de l’Apo-A1 connue pour son rôle dans le transport des lipides dans le sang, associée à la sous unité F1 de l’ATP- synthase, serait potentiellement reconnue par les lymphocytes circulants T Vγ9Vδ2 236. Bien
qu’à l’heure actuelle on ignore les fonctions de ce complexe, on sait maintenant que les lymphocytes T γδ se fixent d'abord à l'ATP-synthase. Amenée par le sang, l’Apo A1 viendrait renforcer cette liaison. Ce mécanisme pourrait déboucher sur de nouveaux médicaments anticancéreux.