Cations lipophiles

Les travaux menés par l’équipe de Mike Murphy au sein du mitochondrial research center de l’université de Cambridge, ont permis le développement de molécules permettant de cibler spécifiquement les mitochondries, on parle alors de tropisme mitochondrial. Ces chercheurs ont en effet développé des cations lipophiles sur lesquels ils sont capables de « greffer » des molécules tels que des antioxydants, des donneurs de NO ou encore des sondes fluorescentes. Ces cations tirent avantage du ΔΨm pour faciliter leur ciblage et leur accumulation dans la matrice mitochondriale (Ross et al., 2008). En effet, le ΔΨm étant très électronégatif (-140 à -180 mV), les cations lipophiles peuvent utiliser cette force électromotrice pour franchir les membranes mitochondriales et s’accumuler dans la matrice (Ross et al., 2005). De nombreux cations lipophiles comme le TPP+ ; la rhodamine 123, la flupirtine, la MKT-077 et les antharacyclines sont aujourd’hui connus comme pouvant passer les membranes cellulaires et s’accumuler spécifiquement au niveau mitochondrial (Frantz and Wipf, 2010). Les cations TPP+ et TPMP+ (forme méthylée du TPP+), découverts pour la première fois par Liberman et al. (1969) et utilisée comme des indicateurs du ΔΨm (Liberman et al., 1969), sont les cations lipophiles les plus largement utilisés pour le ciblage de la mitochondrie par des antioxydants (Murphy and Smith, 2000, 2007). Une fois à l’intérieur des mitochondries, les molécules TPP+ s’ancrent à l’IMM mitochondriale face à la matrice mitochondriale (Murphy and Smith, 2007) (Figure 20).

Cette stratégie offre ainsi un moyen très sélectif de fournir des antioxydants cationiques aux mitochondries afin de cibler les ERO directement au niveau de leurs sites de production. De nombreux dérivés de ces conjugués TPP+ ont émergé en fonction du type d’ERO ciblé et se sont montrés efficaces pour limiter la production d’EROmt. On retrouve le TPP+-ubiquinone (MitoQ) (Kelso et al., 2001), le TPP+-α-tocophérol (MitoE) (Smith et al., 1999), le TPP+-Tempol (MitoTEMPO) (Vendrov et al., 2015), le TPP+-SOD (MitoSOD) et le TPP+-Peroxydase (Mito-Peroxydase) (Figure 21). Ces modulateurs redox ainsi synthétisés ont été rapporté comme limitant la production d’une grande variété d’ERO (d'O2^●--, H2O2, °OH-, les peroxyles lipidiques, etc..) et sont très efficaces contre la peroxydation lipidique, caractéristique des dommages oxydatifs.

Figure 20 : Ciblage de la mitochondrie par des cations TPP+ conjugués à des antioxydants (Adaptée de Apostolava et Victor, 2015).

2.1.1. Le MitoE2

On sait aujourd’hui que la vitamine E est un antioxydant efficace permettant de protéger la membrane mitochondriale du stress oxydant (Lang et al., 1986; Lauridsen and Jensen, 2012; Napolitano et al., 2019; Sokol et al., 1998). Il a été rapporté que le radical α-tocophéroxyle formé lors de la détoxification des ERO par la vitamine E est recyclé en sa forme active par le pool d’ubiquinol présent au niveau mitochondrial (Maguire et al., 1992) démontrant que les mitochondries régénèrent en permanence l’antioxydant sous sa forme active. Malgré la présence de la vitamine E au niveau mitochondrial, les effets mitochondriaux de cette molécule restent limités. Le premier antioxydant couplé à un TPP+ : le MitoE2 ou MitoVitE, composé du fragment α-tocophérol conjugué à un TPP+ a été créé afin de répondre à cette problématique. Tout comme la vitamine E, le mitoVitE réduit la

Figure 21 : Synthèse de cations lipophiles couplés à un antioxydant capable de cibler le stress

oxydant mitochondrial. La chaîne respiratoire mitochondriale produit du superoxyde (O2^°-), qui peut libérer du fer ferreux, se dismuter en peroxyde d’hydrogène (H2O2) ; puis via la réaction de Fenton

former du radical hydroxyle (OH-) et conduire à la peroxydation lipidique (Adaptée de Murphy et Smith, Ann Rev Pharmacol Toxicol, 2007).

production d’ERO induite et limite ainsi la peroxydation lipidique. Ce composé est également connu pour inhiber la libération de cyt c limitant l’activation de la caspase 3, la fragmentation de l’ADN et ainsi la mort cellulaire.

2.1.2. Le MitoQ

Le MitoQ ou Mitoquinone, développé par le groupe Mike Murphy à Cambridge, correspond à la fixation d’un fragment ubiquinone sur un cation TPP+ (Kelso et al., 2001; Oyewole and Birch-Machin, 2015). Au sein des mitochondries le MitoQ se localise dans la membrane mitochondriale interne où il est réduit en ubiquinol par le complexe II de la CTE. Celui-ci fonctionne à la fois comme un transporteur d’électrons afin de faciliter le transfert d’électrons des complexes I/II au complexe III et comme un antioxydant efficace contre la peroxydation lipidique (Kelso et al., 2001). In vitro, le MitoQ réduit efficacement les dommages oxydatifs et protège contre la mort cellulaire induite par l’IR (Neuzil et al., 2007). Une étude in vivo menée sur des rats confirme ces résultats (Adlam et al., 2005). En effet, Adlam et al. (2005) ont démontré que l’administration de MitoQ dans l’eau de boisson chez des rats s’est avérée efficace pour réduire la production d’ERO dans les toutes premières minutes de la reperfusion (Adlam et al., 2005). Ceci conduit à une réduction considérable du dysfonctionnement cardiaque, de la mort cellulaire et des dommages mitochondriaux après une IR (Adlam et al., 2005).

2.1.3. Le MitoTEMPO

Le MitoTEMPO est un autre groupe d’antioxydants efficace pour cibler les EROmt (Trnka et al., 2008). En effet, ce composé combine un antioxydant, le nitroxyde de pipéridine (TEMPO, mimetic de la SOD) avec un cation lipophile. Cette molécule s’est montrée efficace pour détoxifier l’O2^●- et pour oxyder l’ion ferreux libre, afin de diminuer la formation de radical hydroxyle (OH-) par la réaction de Fenton (Mitchell et al., 1990). De manière intéressante, ce composé a permis de réduire le stress oxydant au cours de l’IR. En effet, l’utilisation de MitoTEMPO a pu induire une protection contre les lésions de reperfusion (Ni et al., 2016a). Ce composé a également été montré comme étant efficace dans d’autres pathologies cardiaques telles que : la cardiomyopathie hypertrophique (Dey et al., 2018) ou la cardiomyopathie diabétique (Ni et al., 2016b).

2.1.4. Dérivés cationiques de la plastoquinone

Les dérivés cationiques de la plastoquinone (SkQs :

palastoquinonyl-decyl-triphenylphosphonium) se sont également montrés efficaces pour cibler le stress oxydant mitochondrial. En effet, SkQ1, qui comprend un groupement plastoquinone, cible la mitochondrie par conjugaison à un TPP+ (Bakeeva et al., 2008). Une fois dans les mitochondries, le SkQ1 est réduit en SkQ1H2 par la chaîne respiratoire mitochondriale. SkQ1 agit comme un antioxydant en limitant la peroxydation de la cardiolipine mitochondriale (Antonenko et al., 2008) et en inhibant la formation d’ O2^●-.